丁克团队在 JMC 报道单原子变化反转 NSD2 与 GSPT1 降解选择性

靶向蛋白降解历经二十余年发展，PROTAC已走到临床获批的门槛，但选择性始终是决定分子成药性与工具价值的核心问题^[2]。以往经验表明，PROTAC可通过优化连接子长度、稳定三元复合物获得超越母体配体的靶点选择性，还能借助E3连接酶的组织分布特性实现组织层面的选择^[1]；而基于CRBN的分子胶更为棘手——胶水分子在E3表面诱导的新识别界面原则上可触及人类蛋白组中超过2500个含G-loop的蛋白，IKZF1/3、GSPT1这类经典新底物的“误伤”正是设计中最受关注的脱靶风险，CRBN与新底物之间特异性的精细调节至今仍是活跃难题^[3]。尽管分子胶的理性发现与设计策略近年快速涌现^[4]，如何把选择性控制推到更精细的结构尺度，一直缺乏明确抓手。

新报道的工作恰好落在这一痛点上。NSD2与GSPT1都是极具挑战的降解靶点：多数已报道的NSD2降解剂选择性不明，常伴随CRBN新底物IKZF1/IKZF3或GSPT1的脱靶降解，GSPT1降解剂则尚无获批药物。丁克团队从兼具NSD2与GSPT1降解活性的母体LLC0424出发——该团队2026年9月13日的预印本已报告从双降解剂向NSD2选择性降解剂的改造^[5]——最终仅凭单原子变化便让降解命运在两个靶点之间翻转，分别得到选择性降解NSD2的424-ND与选择性降解GSPT1的424-GD，论文近日正式发表于J Med Chem，题名即“单原子修饰实现降解选择性反转”^[6]。

功能层面，两个分子给出截然不同的生物学后果：424-ND在长期处理下持续抑制前列腺癌VCaP细胞的雄激素受体信号（FKBP5、KLK3下调），与NSD2敲除的表型一致；424-GD则强效抑制细胞增殖，IC₅₀为0.13 μM，较母体LLC0424的4.59 μM提升约35倍，并上调ATF4/ATF3、激活整合应激反应；据报道，424-ND对NSD2的降解呈剂量与CRBN依赖^[7]。相比既往主要靠linker长度与三元复合物优化来调节选择性的路径^[1]，这项工作把选择性的“旋钮”细化到了单个原子，同时交付了一对功能读出分别对应NSD2与GSPT1遗传学效应的工具分子，便于解耦两条降解通路的生物学。

当然，消息本身并未交代这一原子变化翻转选择性的结构基础，也未涉及体内药效与安全性评价；GSPT1降解的临床路径本就尚未打通，424-GD的抗增殖活性能否转化为足够宽的治疗窗口，以及这种单原子编辑策略在其他CRBN降解剂骨架上是否可复制，都还有待后续工作回答。