TP53 与 CDKN2A 联合突变在早期口腔癌中触发 cGAS-STING 介导的免疫激活

口腔及上呼吸消化道的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）多由烟草、酒精、槟榔等长期暴露诱发，其中HPV阴性肿瘤的标志性分子特征之一便是TP53与CDKN2A的高频改变 ^[3]。过去十多年里，学界逐渐认识到HNSCC通过调控自身抗原性、分泌免疫抑制因子和重塑微环境中的免疫细胞构成来逃避免疫监视，这些机制构成了免疫治疗策略的生物学基础 ^[1]，而针对PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等检查点分子的单药与联合方案已在多项临床试验中推进 ^[2]。然而TP53与CDKN2A常在同一肿瘤中共同改变 ^[3]，二者联合作用如何在早期影响口腔上皮癌变及其免疫微环境，传统完全敲除的小鼠模型并未充分再现，相关机制长期模糊。

日本德岛大学研究生院口腔生物科学系的陆子超、UMESAKI守和Kudo Yasusei等研究者构建了更贴近人类肿瘤遗传背景的小鼠模型，在Cdkn2a R80X截短敲入基础上叠加Trp53功能丧失，再以4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）诱发口腔癌变。该研究于2026年8月15日在线、10月20日正式刊于Oncogene第45卷，DOI为10.1038/s41388-026-03962-y。结果显示，具备上述联合改变的口腔上皮中cGAS–STING–NF-κB通路被激活，干扰素刺激基因以及Ccl3、Ccl4、Ccl20等趋化因子表达上调；病变周围T细胞和自然杀伤细胞浸润增加，细胞毒T细胞与调节性T细胞比例升高。使用STING抑制剂H-151可下调干扰素相关基因并减少部分T细胞亚群浸润，从功能上印证了STING的驱动作用，且该免疫激活与侵袭性口腔癌延迟并存。

这项工作将TP53和CDKN2A的功能意义从"有或无"的二元视角推向"特定组合塑造早期免疫微环境"的层面。作者明确指出，"抑癌基因改变并非单纯促进癌症发展，特定组合可在早期癌变阶段激活抗肿瘤免疫"。这一发现与综述中强调的HNSCC免疫景观异质性 ^[1] 以及免疫检查点策略所依赖的免疫背景 ^[2] 形成了机制层面的衔接，也提示未来在口腔潜在恶性病变阶段即结合基因与免疫状态进行评估，或有助于识别高风险患者、确定更早的干预节点。

不过随着病变发展为鳞癌，T细胞浸润在各种基因型中普遍下降，提示上述免疫激活更具早期性；对TCGA HNSC队列的分析显示TP53/CDKN2A联合改变模式可区分总体生存，但在以晚期肿瘤为主的样本中未能清晰复现小鼠早阶段所见的免疫激活信号。因此，该通路是否在人类早期口腔癌变中发挥同等作用，以及如何据此进行癌前病变风险分层与免疫预防，仍有待更直接的人体早期样本和前瞻性研究加以验证。