BCG 疫苗接种减轻 PS19 小鼠 tau 病理并恢复认知功能

卡介苗（BCG）是全球使用最广泛的疫苗，但其抗结核效力在不同试验中波动很大，从0%到80%不等^[1]。人们很早就注意到它对无关感染也有异源性保护：人体随机挑战试验显示，BCG可诱导单核细胞全基因组表观重编程，以IL-1β为关键介质，并降低黄热病减毒疫苗株的病毒血症^[3]；这种“训练免疫”可经骨髓造血干祖细胞区室持久传递至外周单核细胞^[4]，且在人群中存在个体差异，基表观遗传状态者获益更明显^[7]。临床流行病学则提示，非肌层浸润性膀胱癌患者接受膀胱内BCG治疗后，阿尔茨海默病及相关痴呆的发生风险下降^[6]，带状疱疹减毒活疫苗也与痴呆诊断推迟相关^[8]。但这些证据停留在回顾性观察，BCG能否真正作用于tau病理缺乏实验支撑。另一方面，PS19（P301S）小鼠早已显示突触丢失与小胶质细胞激活先于tau缠结出现，FK506免疫抑制可减轻病理并延长寿命，把神经炎症置于tau病进展的上游^[2]——只是广泛免疫抑制难以转化为临床手段。

这项研究直接在PS19小鼠中检验BCG，论文据产业媒体报道发表于Science Advances，通讯作者为Bishai^[9]。结果显示，BCG使海马磷酸化tau与小胶质细胞增生减少、神经元标记得以保留；体积T2-MRI显示脑萎缩减缓，伴谷氨酸加权的化学交换饱和转移信号升高；新物体识别测试改善，体重维持与生存亦好转。海马转录组中PS19疾病相关表达谱几乎完全回归健康对照水平。流式分析发现，活化的驻留小胶质细胞减少而小胶质细胞总数仍偏高，募集而来的外周髓系细胞则上调训练免疫标志CD80；BCG处理小鼠的原代脑髓系细胞对FITC标记tau原纤维的吞噬增强、乳酸产生增加。

这一工作的推进在于：训练免疫此前只在人体外周得到刻画^[3][4]，本研究将其延伸至中枢髓系区室，并把BCG降低痴呆风险的流行病学关联^[6]与“髓系状态转变—tau清除—认知改善”的细胞机制衔接起来；与FK506的全面免疫抑制^[2]不同，这里呈现的是从炎症激活转向吞噬清除的状态重编程，而非简单压制。局限也很清楚：结论来自单一小鼠模型，人群证据仍属回顾性、存在混杂；BCG膀胱灌注中62.8%的患者出现局部副作用、30.6%出现全身副作用^[5]，作为痴呆预防手段时剂量、途径与时机均待确定，小胶质细胞总数持续升高的远期后果同样未知。