Mass General Brigham团队建模揭示改造肿瘤微环境以增强免疫调节型ADC疗效的策略

实体瘤的异常微环境长期被视为治疗耐药的重要推手。紊乱的肿瘤血管与间质液压升高不仅造成缺氧、介导化疗放疗及免疫治疗的抵抗，还严重阻碍药物在瘤内的分布 ^[1][4][5]；间质高压本身也被列为肿瘤的关键物理特征之一 ^[6]。围绕这一问题，“肿瘤微环境正常化”策略显示，审慎使用抗血管生成药物可使血管短暂恢复正常结构、缓解缺氧、增加药物和抗肿瘤免疫细胞的递送 ^[4]；此后多种手段被验证可走通这条路——低剂量局部照射通过正常化异常血管促进效应 T 细胞浸润 ^[2]，以 LIGHT 靶向肿瘤血管则在重塑血管的同时诱导瘤内三级淋巴结构、增敏免疫检查点治疗 ^[3]。

据 Mass General Brigham 2026 年 9 月 30 日消息，该机构放射肿瘤科 Rakesh Jain 团队联合塞浦路斯大学，在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 发表了一项数学模型研究。模型纳入了肿瘤微环境的关键特征——异常血管、升高的间质液压、免疫细胞活动、药物转运以及肿瘤引流淋巴结，用于评估一种名为 HE-S2 的实验性免疫调节型抗体偶联药物（IM-ADC），即将抗 PD-L1 抗体与免疫刺激载荷 D18 相连的新型疗法。通过与已发表的小鼠研究数据拟合，模型得以重现观察到的肿瘤应答，并探索难以直接实验测量的生物学过程。分析显示，HE-S2 的疗效优于其任一单独组分；模型还揭示了一个正反馈环路：随着治疗缩小肿瘤，间质液压随之下降，药物递送得到改善，进而进一步增强疗效。

这项工作的推进之处在于，它把既往关于血管正常化改善递送的定性认识 ^[4][5] 转化为可定量模拟、可推演隐藏生物学过程的预测框架，并指出了一个此前免疫治疗研究中未被凸显的张力：模型提示，正常化一旦“过了头”，血管通透性反而会降低——而 ADC 属于大分子药物，需要至少 40 纳米的孔径才能抵达靶点。换言之，改善血管功能与保留大分子通透性之间必须权衡。据此，结果支持在 ADC 治疗前先行“正常化”肿瘤微环境的策略，即在改善血管功能的同时保留足够的血管通透性，让抗体类大分子药物得以穿透肿瘤。

需要指出的是，该模型目前仅与已发表的小鼠数据进行了拟合，相关结论能否外推到人体肿瘤尚待检验；正常化应进行到何种程度、如何在具体治疗中把握改善血管功能与保留通透性之间的平衡点，仍是模型本身无法给出答案、需后续实验和临床研究解决的问题。