圣犹大医院鉴定神经母细胞瘤间充质细胞基因特征 关联不良预后并提供模型资源

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤^[3]，起源于分化异常的神经嵴来源细胞，高危患者发生耐药复发后生存率仅约40%^[1]。风险分层早有积累：染色体1p缺失、MYCN扩增等遗传异常与不良预后相关，其中1p缺失在多因素分析中是最强的预后因子^[2]；Myc靶基因高表达、交感神经元分化相关基因低表达等表达特征同样能预测复发与死亡^[4]。单细胞研究进一步显示，肾上腺神经母细胞瘤细胞在转录层面类似嗜铬细胞^[3]；肿瘤中还包含肾上腺素能与间充质两种细胞状态，二者在表型、超级增强子与核心调控环路上各异，并可自发相互转换^[5]。但间充质状态虽与高危、耐药和不良结局相关，其恶性细胞在患者肿瘤中却难以直接识别——体内健康间充质细胞易被误认，令研究受阻。

圣裘达儿童研究医院团队近日在Cancer Cell发表的研究正是冲着这一瓶颈。他们分析了50名患者的54例肿瘤，整合单细胞RNA测序与空间组学等前沿技术，构建了迄今最全面的神经母细胞瘤细胞数据集之一。破题的关键是患者来源异种移植瘤：肿瘤中的健康间充质细胞无法在小鼠体内生长，移植瘤中富集的便是恶性细胞，团队由此锁定了一个清晰的恶性间充质细胞基因表达特征。这些移植瘤由圣裘达儿童实体瘤网络（CSTN）制备，既证明该细胞群真实存在，也界定了其分子与细胞特征。

新特征经受住了多重检验：在独立的肿瘤RNA测序数据库中，它显著改善了预后预测，而源自数十年前细胞系的旧特征则没有。在类器官、细胞系和移植瘤中，借助空间转录组、空间蛋白质组、电子显微镜与染色质分析等多种手段，它在所有体系里都能区分两种细胞类型，且两类细胞在形态、内部空间组织与行为上互不相同。鉴于旧细胞系恰恰错过了这群细胞，团队用间充质与肾上腺素能比例各异的患者样本构建了新的体外模型和细胞系，可通过CSTN申请获取。

用通讯作者的话说，这些模型和数据只是神经母细胞瘤研究的起点；恶性间充质细胞为何与耐药及不良结局挂钩、有哪些可被治疗利用的脆弱环节、新特征能否走向临床分层，仍待后续工作回答。