专家解读耗竭T细胞增殖层级与PD-1阻断动态

耗竭T细胞并非单一细胞，而是处于持续增殖压力下的'组织'，由TCF1+ Tpex祖细胞→中间群→终末耗竭细胞构成增殖层级，依赖持续抗原维持并依赖Tox转录因子编程。

• 耗竭T细胞并非单一细胞，而是处于持续增殖压力下的'组织'，由TCF1+ Tpex祖细胞→中间群→终末耗竭细胞构成增殖层级，依赖持续抗原维持并依赖Tox转录因子编程。
• PD-1阻断作用于祖细胞促使其分化为更具功能的中间/终末细胞；但长期持续阻断会形成'分流'耗竭中间群、削弱Tpex应激耐受，疗效回落至基线（与人体单次扩增峰一致）。
• 慢性LCMV小鼠模型中，2周阻断后停药2个月再治疗的'药物假期'可再次诱导耗竭T细胞扩增并改善多组织病毒控制，提示T细胞需要休息以重置。
• 转录组分析发现长期PD-1阻断富集的Tpex高表达抑制性受体CD22；在长期阻断基础上加CD22阻断或构建PD-1/CD22双特异抗体可恢复疗效并增强病毒控制。
• 在AT3肿瘤模型中Tpex主要定位于肿瘤引流淋巴结并表达CD22，PD-1/CD22双抗较单药增加肿瘤内T细胞数量，显示转化潜力。
• 结论：免疫治疗'前药'效应取决于免疫动力学而非药物持续存在；CD22是调控Tpex的适应性耐药分子，T细胞需要休息以维持长期应答。
• 定位：肿瘤免疫; 非 AI。