美国 FDA 批准全球首个 RAS(ON) 抑制剂 Daraxonrasib 上市，用于经治转移性胰腺癌

RAS家族是人类癌症中最常突变的癌基因，其中KRAS突变约占全部RAS突变癌症的84%，而胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变频率接近100%，被视为最“RAS成瘾”的肿瘤^[1]；约93%的PDAC携带KRAS突变，以G12D（约42%）和G12V（约32%）最为常见^[6]。尽管三十余年努力，有效的RAS抑制剂长期未能抵达患者^[1]。sotorasib在非小细胞肺癌的获批是KRAS靶向治疗的突破，但它是共价的G12C选择性抑制剂，而PDAC以G12D、G12V为主^[6]；非共价的G12D抑制剂MRTX1133随后在免疫健全PDAC模型中诱导深度肿瘤退缩并进入早期临床^[2,6]。另一条思路则不再锚定单个位点，直接抑制GTP结合的活化态RAS：RMC-7977对KRAS、HRAS、NRAS的突变型与野生型活化形式均有亲和力，在一系列PDAC模型中显示广谱而显著的抗瘤活性，且体内耐受良好^[4]。

2026年8月26日，Revolution Medicines宣布pan-RAS抑制剂daraxonrasib获FDA批准上市，商品名Rasonque，适应症为经治转移性胰腺癌。FDA公告确认，此次批准针对至少接受过一线系统治疗的成人转移性胰腺腺癌患者，公告标题即以“first in class”称之^[7]。公司披露其作用方式是阻断RAS(ON)与下游效应因子的相互作用^[8]。据消息，daraxonrasib对G12、G13、Q61及野生型RAS均有活性，是该公司首发管线，且已启动胰腺癌一线、二线与辅助治疗三项三期临床试验。

就领域脉络而言，这一批准意味着“广谱抑制活化态RAS”的策略从临床前概念走到了监管认可的治疗手段——此前同类证据主要来自模型，如RMC-7977的广谱抑瘤与肿瘤选择性凋亡、正常组织仅出现一过性增殖下降^[4]，以及MRTX1133的深度退缩^[2]。覆盖G12、G13、Q61与野生型的活性谱，也使用药人群不再局限于G12C或G12D某一亚型，而PDAC中最常见的恰是G12D与G12V^[6]。

耐药仍是悬而未决的核心问题：G12C抑制剂治疗后可见PIK3CA、KRAS继发突变及MYC等基因扩增，MRTX1133处理的KPC模型亦演化出Kras、Myc等扩增与耐药转录程序^[5]；RAS-GTP抑制在KPC模型中显著延长生存后仍出现治疗中复发，伴MYC拷贝数增益^[4]；依赖氧化磷酸线的休眠细胞也被认为介导致癌基因 shut down 后的复发^[3]。daraxonrasib在一线、二线与辅助治疗三项三期研究中的结果，将决定这一策略能否在更前线立足。