细胞类型如何影响 mTOR 活性在结直肠癌中的作用

在结直肠癌中，PI3K/Akt下游的mTOR激酶长期被当作促癌信号枢纽来研究：mTOR及其搭档分子Raptor、Rictor在IV期原发灶和匹配的远处转移中显著升高，无论用雷帕霉素还是敲低mTORC1/mTORC2都能减弱癌细胞的迁移侵袭，敲低还会诱导间充质-上皮转化并提高对奥沙利铂的化疗敏感性^[1]。围绕这条通路的干预探索也不少，例如GLP-1受体激动剂利拉鲁肽被证实经PI3K/Akt/mTOR影响结直肠癌细胞的增殖、周期、迁移、侵袭与凋亡^[2]，IMPDH2则通过激活该通路促进癌细胞增殖、侵袭和上皮-间质转化，并与患者不良生存相关^[3]。然而这些证据几乎都来自癌细胞本身，而一旦以整瘤水平的p4EBP1来衡量mTOR活性，结论却相互矛盾——它究竟是抑癌还是促癌，始终说不清。

10月15日伦敦国王学院发布的消息介绍了发表于npj Precision Oncology的一项空间研究（Razan Zuhair等），其换了个问法：mTOR的效应是否取决于它活跃在哪类细胞中？团队对746例结直肠癌组织开展高度多重成像，同步测量61种蛋白标志物，在逐个区分癌细胞、免疫细胞与基质细胞的同时检测p4EBP1、pS6等信号。结果显示，免疫细胞中的mTOR活性与更强的抗肿瘤免疫反应及更好的生存相关：肿瘤内存在p4EBP1阳性免疫细胞的患者平均多存活约九个月；这类免疫细胞中免疫激活与功能相关基因表达上调，还出现了提示中性粒细胞参与的信号。

相比以往“mTOR即癌细胞内靶点”的认识，这项工作把分析推进到了细胞类型分辨的层面，表明同一条信号通路在肿瘤微环境的不同细胞中可能指向相反的后果，也为整瘤检测的矛盾提供了一种解释。与此项工作对应的预印本（2023年12月30日发布）曾报告分布基础：平均每个肿瘤中约40%的上皮细胞、15%的基质细胞和41%的免疫细胞表达p4EBP1^[4]。

对治疗而言，这些结果提示mTOR抑制剂可能利弊参半——压制癌细胞生长的同时，也可能削弱与之相伴的抗肿瘤免疫。作者设想的出路是细胞特异性用药：在促癌的细胞中阻断mTOR，在免疫细胞中保留其活性，以支撑更个体化的方案。不过目前证据仍属关联性，免疫细胞mTOR活性改善生存的机制尚未厘清，中性粒细胞的作用也只有间接信号，如何真正实现按细胞类型的靶向给药，仍是留给后续研究的问题。