微外显子调控密码揭示自闭症相关遗传变异
A microexon regulatory code reveals autism-linked genetic variation.
研究者通过对神经元转录组的广泛分析，检测到数百个新微外显子，并利用机器学习定义预测神经剪接微外显子的序列调控密码。该密码识别出自闭症患者中影响微外显子剪接的基因组变异，罕见变异影响最强且多见于特发性个体，集中在突触及其他自闭症相关基因，也涉及此前未与自闭症关联的基因。DOI: 10.1038/s41586-026-11119-w
自闭症谱系障碍(ASD)具高度遗传异质性,数百种基因改变已见报道,但高置信度致病变异仅在约15%患者中找到,特发性病例的遗传基础常隐于非编码区[1]。死后脑组织转录组分析显示,患者脑中存在显著的基因与剪接改变[2],其中3-15(后扩展至3-27)核苷酸的"微外显子"——一类进化高度保守、神经元富集的可变剪接——频繁失调,其主调控因子nSR100/SRRM4水平下降与之相关[4];该失调与神经元活动依赖的剪接变化相吻合,提示活动依赖剪接异常是汇聚性分子特征之一[1][3]。但微外显子剪接是否直接受与神经发育障碍相关的人类遗传变异影响,此前并不清楚[4][5]。
本研究采用MicroExonator方法,对约200万个人类内含子中3-27 nt的候选微外显子进行系统识别,整合4790个脑组织bulk RNA-seq与47380个人皮层单核数据,新发现1514个人类微外显子,其中292个呈神经与非神经差异剪接;小鼠方面新发现1115个微外显子,95个具神经富集剪接。新微外显子5'和3'剪接位点强度更高、周边序列更保守(双侧Mann-Whitney U检验,P<3×10⁻³),并更频繁引入提前终止密码子、预测触发NMD。CHX处理体外分化的小鼠谷氨酸能神经元后,17/25个预测NMD的微外显子剪入水平升高,RT-PCR验证中8/11个得到支持;SMG1i处理人类神经元的结果亦印证该判断。
在此基础上,作者开发了用于解析微外显子剪接序列元件的机器学习模型,据此预测人类遗传变异对微外显子调控的影响,揭示出罕见变异在已知或未知神经发育障碍关联基因中对一组微外显子产生汇聚性影响的潜能,直接将ASD遗传学与微外显子调控对接起来[5]。
仍有局限:分析多基于整体脑组织RNA-seq,特化神经元亚型中剪接或致转录本不稳定的微外显子仍可能遗漏;模型预测的致病变异对微外显子剪接的实际因果贡献,也仍需在更大规模患者群体与功能实验中加以验证。
- 1.Autism spectrum disorder: insights into convergent mechanisms from transcriptomics · Nat Rev Genet 2019
- 2.Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology · Nature 2011
- 3.Genome-wide changes in lncRNA, splicing, and regional gene expression patterns in autism · Nature 2016
- 4.A highly conserved program of neuronal microexons is misregulated in autistic brains · Cell 2014
- 5.Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD · Nature 2025
原文给出了基于机器学习识别影响微外显子剪接罕见变异的分析框架，可作为评估自闭症遗传候选位点的方法学参考。
来源：顶刊论文（社媒热度） · doi.org