空间组学解析神经母细胞瘤中肾上腺素能与间充质细胞状态

神经母细胞瘤起源于神经嵴衍生的细胞，多发生于肾上腺髓质和椎旁神经节，高危患者发生化疗抗拒性复发后生存率仅约40%，长期被视为儿童肿瘤领域的难题^[1]。学界早已知道，多数肿瘤中并存肾上腺素能（ADRN）与间充质（MES）两种恶性细胞，二者表型、超级增强子景观和核心调控环路截然不同，且可自发互变；MES细胞在体外更耐药，并在治疗后及复发肿瘤中富集^[3]。机制上，NOTCH3信号可经转录因子前馈环路把ADRN细胞快速重编程为MES状态，且两类细胞体内致瘤性相当^[2]。但这些认识多来自细胞系与同基因模型^[2][3]，ADRN与MES究竟是稳定细胞类型还是动态可切换状态也仍有争论^[4]，而这一区分并非纯学术问题：多数在研免疫治疗靶点在ADRN亚型中高表达，MES样细胞中却表达有限^[5]。

在这项新研究中，Patel等人将六个空间组学平台与单细胞及单核RNA测序相结合，对54例神经母细胞瘤肿瘤进行系统解析，着手解决围绕恶性MES肿瘤细胞的争议。他们利用患者来源异种移植瘤（PDX）提炼出的特征谱识别MES肿瘤细胞，并发现MES评分越高，患者预后越差。

相对既有认识，这项工作的推进在于把对MES状态的观察从体外模型和数学建模^[2][3][4]推向了大规模患者肿瘤的空间语境：此前患者层面的证据主要体现为MES细胞在治疗后和复发肿瘤中富集^[3]，如今则在54例肿瘤中直接识别出MES肿瘤细胞，并将其负荷量化为与结局挂钩的评分。这一结果与MES状态更耐药、富集于复发的既有发现方向一致^[3]，也进一步凸显了按细胞状态区分肿瘤对治疗选择的意义^[5]。

不过，消息本身并未触及MES状态形成的机制，也没有说明MES评分能否直接指导干预——如何有效靶向MES样细胞本身仍是难题^[5]。据报道，另一项针对转移性高危神经母细胞瘤的单细胞与空间组学研究也发现远处淋巴结转移灶呈现更高的MES谱系基因表达^[6]，提示MES状态的空间分布及其临床意义仍是快速演进中的前沿问题。