PsychAD 发布迄今最大规模、覆盖逾 630 万个细胞核的人脑疾病单细胞图谱

阿尔茨海默病对脑细胞的破坏从来不是一视同仁的。此前的单核测序已经在尾侧内嗅皮层等早期受累脑区识别出以 RORB 为标志、易受神经原纤维缠结侵犯的兴奋性神经元，以及一类反应性星形胶质细胞^[1]；星形胶质细胞亚群随病理时空进展的消长，也已被跨五个脑区、32名捐赠者、逾62万个星形胶质细胞的测序描绘过^[3]；2024年一项覆盖437名老年人、165万个细胞核的前额叶皮层图谱，更用因果建模锁定两类脂质相关小胶质细胞亚群，并分出通向痴呆与普通脑衰老的两条轨迹^[2]。卡点在于各研究脑区与流程不一，学界只能靠 ssREAD 这类数据库把67项研究、277个数据集的散落结果归拢起来^[4]，始终缺一套在同一标准下跨疾病逐类点名的大队列。

2026年9月23日，《自然》及系列期刊集中发表美国西奈山伊坎医学院等机构领衔的 PsychAD 项目论文：1494名已故捐赠者、逾630万个细胞核的背外侧前额叶皮层单细胞图谱，消息称之为迄今规模最大的人脑单细胞图谱。在统一分类下识别出8大细胞类型、27个亚类、65个功能亚型；疾病进展中神经元持续减少，免疫与血管相关细胞比例升高；皮层浅层 IT 兴奋性神经元和 SST 阳性抑制性神经元减少；跨阿尔茨海默病、路易体病、血管性痴呆与帕金森病，PVALB 阳性吊灯细胞是变化最一致的细胞类型，四种疾病还共享显著的遗传与转录组共性。支撑跨三家组织库数据可比性的，是冷冻标本随机化、每6例一批，等量细胞核混池、每池测两次做技术重复的流程。

这一步的推进首先在规模与可比性：从437人、165万核^[2]到1494人、630万核，多种疾病被放进同一套分类下横向比较。吊灯细胞的发现也与既有线索衔接——PV 阳性中间神经元此前已被认为对衰老格外脆弱、其变性伴随认知与记忆损害^[5]，吊灯细胞相比同为 PVALB 阳性的另一主要亚型篮状细胞富集淀粉样蛋白结合蛋白^[6]——新图谱则显示它在四种疾病中变化最为一致。另据该数据集的论文描述，这1494名捐赠者除神经退行性疾病外还涵盖重性精神疾病^[7]。

仍需留意的是，图谱只覆盖背外侧前额叶皮层一个脑区，而阿尔茨海默病最早的神经原纤维病变出现在内嗅皮层等处^[1]；哪种细胞先坏、比例变化背后的因果链如何，以及易感细胞能否转化为早期生物标志物与药物靶点，都还处在研究阶段，距临床干预尚有很长的路。