组织蛋白酶家族蛋白酶在前药设计中的最新研究进展

改善疗效、选择性与安全性是前药设计的核心诉求，其中酶触发活化能把药物释放与疾病相关的生化活性偶联起来，尤为吸引人。组织蛋白酶是一类溶酶体蛋白酶，与肿瘤、炎症等病理过程相关，但既往工作大多聚焦其中的组织蛋白酶B：GFLG四肽连接的PEG化肽树状分子-吉西他滨偶联物在组织蛋白酶B存在下24小时可释放80%以上的药物，小鼠乳腺癌模型中肿瘤生长抑制约达90%^[1]；叶酸受体联合GFLG-组织蛋白酶B敏感连接子递送SN38，对受体阳性细胞IC50为2-3 μM^[5]；HER2靶向ADC中Val-Cit与Val-Ala两种扳机均有效，但后者更疏水而实用性受限^[6]；将组织蛋白酶B与低pH双刺激结合、经生物正交反应实现时空可控激活的方案也有报道^[2]。总体上，设计以B为中心，且多依赖酶高表达这一单一前提。

近日，Liu H与Loh TP等在ChemMedChem（2026年，DOI: 10.1002/cmdc.70440）发表综述，系统梳理组织蛋白酶活化前药的最新进展。文章指出该家族包含15种类型，多数响应体系聚焦组织蛋白酶B，因其肿瘤内活性升高且胞内定位有利，支撑了从小分子前药到多种药物偶联物的肽可裂解设计；而更新的研究已将概念拓展至L、E、S等其他成员。事实上，利用胰腺癌高表达的组织蛋白酶E选择性活化5-ALA前药、实施光动力治疗的思路此前已有演示^[4]，综述将这类探索归纳为向底物选择性设计与更高生物学精度的转变，并讨论新的治疗应用与限制转化的主要挑战。

相较于以往零散的单酶、单连接子研究，该综述在家族层面整合了设计原则：比较研究与非天然氨基酸工程共同表明，成功靶向组织蛋白酶不仅取决于酶的过表达，还取决于底物特异性、循环稳定性、胞内转运和载荷的有效释放。这一判断与既往经验相呼应：五种组织蛋白酶B可裂解肽-阿霉素前药因肽段两亲性与柔性不同，形成结构与稳定性各异的纳米粒^[3]；ADC中PEG化虽增加连接子亲水性，却未转化为更优的ADC亲水性与效价^[6]。

作者同时提醒，此类前药走向临床转化仍面临重大挑战，循环稳定性、胞内转运与有效载荷释放等问题尚未根本解决；如何兼顾酶识别精度与体内行为，将是组织蛋白酶活化前药后续发展的关键。