线粒体活性更高或帮助慢性髓系白血病细胞耐受治疗

慢性髓系白血病（CML）的治疗格局已被靶向BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）根本改写，伊马替尼让慢性期患者获得接近正常人群的生存，但部分患者应答缓慢或疗效不佳始终是临床痛点：其中一些耐药可由降低药物结合亲和力的点突变解释，另一些患者则没有已知耐药突变，机制高度异质^[5]。现行指南以一线TKI（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼）加定量PCR监测反应为标准，确认3个月BCR-ABL1仍大于10%即判定治疗失败并考虑换药^[1]，而能否达到稳定的深度分子反应更直接关系到停药尝试与无治疗缓解的可能^[4]。同时，TKI虽能清除大多数慢性期CML细胞，却难以根除白血病干细胞和祖细胞^[3]，线粒体在这些细胞中并非旁观者——Rac2可改变线粒体膜电位并经呼吸链复合体III产生高水平ROS，促进氧化性DNA损伤、基因组不稳定乃至耐TKI的BCR-ABL1突变累积^[3]；在T细胞急性淋巴细胞白血病中，基质细胞通过线粒体转移介导化疗抵抗，也提示线粒体与耐药的关联^[2]。

2026年10月发表于HemaSphere的一项研究（DOI: 10.1002/hem3.70429）把这条线索接到了临床应答上。阿德莱德SAHMRI的Ilaria Pagani与David Ross团队联合新加坡团队（并采用格拉斯哥大学建立的实验方案）分析了120例慢性期CML患者的线粒体DNA突变，发现这些突变并非无关紧要的伴随发现，而与一线治疗应答相关：应答较差患者的白血病细胞拥有更"健康"、更活跃的线粒体，更依赖线粒体产能，这或许为它们在治疗压力下存活提供了能量与灵活性。借助新加坡的单细胞数据，团队得以在数千个单个细胞中检视线粒体突变，格拉斯哥方案则用于测定患者细胞的产能方式；论文题名亦点出硬币的另一面——mtDNA突变与氧化磷酸化受损及伊马替尼应答增强相关。

研究者随后在CML干细胞和祖细胞上测试这一能量软肋：线粒体抑制剂可降低细胞的生长与存活能力，与伊马替尼联合时作用更强，集落形成几乎被完全消除。值得一提的是，同一第一作者团队2024年已报告mtDNA突变与氧化磷酸化活性及TKI应答的关联^[6]，此次则在患者队列与单细胞分辨率上展开，并提供了功能干预的概念验证；作者提出，结合遗传与代谢信息，或可提前识别更可能对伊马替尼应答不佳的患者，这一以线粒体遗传学寻找代谢薄弱点的框架也可能适用于其他接受靶向治疗的肿瘤。

需要清醒的是，线粒体抑制剂目前并未用于CML的临床治疗，上述抑制实验仍属临床前范畴；具体药物、在患者中的安全性与可行性，以及mtDNA突变能否前瞻性地指导治疗选择，均尚待回答——作者自己也将其定位为概念验证，个体化应用仍是"最终可能"的愿景。