Molecular Cell：Meng 等发现 mRNA 假尿苷（Ψ）阅读器 SMD2 调控可变剪接并关联癌症剪接失调

假尿嘧啶（Ψ）是真核生物mRNA中含量丰富且动态调控的修饰，但它如何影响剪接一直缺少明确答案。单核苷酸分辨率的Ψ图谱显示，新生pre-mRNA上的Ψ富集于可变剪接区域附近并靠近剪接位点，体外剪接实验证实个别内源Ψ能直接改变剪接效率，PUS1、PUS7、RPUSD4等假尿苷合成酶可引起大范围的可变剪接变化^[2]。定量层面，HEK293T细胞中2,209个高置信度Ψ位点的中位修饰水平约为10%^[3]。然而，Ψ如何被细胞“读出”，长期因缺少已知的reader蛋白而难以深入^[6]。

Meng等人把答案落在了SMD2上。体外与离体细胞实验表明，SMD2优先结合携带Ψ的RNA而非未修饰的尿苷，并与PUS家族酶协作，通过识别外显子–内含子交界附近的Ψ残基调控可变剪接^[6]。SMD2并非陌生角色：U1 snRNP的结构研究早已显示，七个Sm蛋白环绕snRNA排成环状^[5]，而核心snRNP蛋白调控可变剪接网络也有先例，SmB/B'即可影响数百个可变外显子的包含水平^[4]。如今的结果表明，这个Sm环的成员SMD2还能直接读取pre-mRNA上的化学修饰，把Ψ增强其结合与剪接改变直接联系起来。

就推进而言，此前关于Ψ与剪接的证据主要是修饰位点的分布特征和合成酶扰动带来的表型^[2]，读出环节是缺失的一环^[6]；Meng等人在剪接体核心中找到了执行者，使Ψ调控剪接有了明确的分子通路。临床意涵也随之展开：剪接失调是多数癌症的普遍特征，正确解读这些分子指纹可揭示肿瘤脆弱性与治疗机会^[1]。编码SMD2的SNRPD2在多种癌症中过表达，且对肿瘤细胞增殖至关重要，使其成为有前景的治疗靶点^[6]。

问题当然没有终结。中位约10%的修饰水平^[3]意味着多数位点只修饰了一部分转录本，这种化学计量与SMD2结合、剪接改变之间的定量关系如何建立尚待回答；SMD2作为环绕U1、U2 snRNA的核心组分，其依赖Ψ的识别如何在重塑可变剪接的同时不破坏基本的剪接功能，机制上仍需拆解；而以SMD2为靶点能否选择性打击肿瘤而不伤及正常剪接，将是走向临床必须回答的问题^[1]。