PNAS研究：belzutifan联合重组TRAIL可诱导VHL缺失肾癌细胞凋亡
Combination therapy emerges as possible treatment for an aggressive form of kidney cancer
Notre Dame大学Xin Lu团队在PNAS发文称，belzutifan与重组TRAIL联用可在VHL缺失透明细胞肾癌中显著诱导肿瘤细胞凋亡。
发生了什么
2026年9月30日，圣母大学Xin Lu团队联合爱尔兰戈尔韦大学在PNAS发表研究（Xuechun Wang等，DOI: 10.1073/pnas.2535452123），针对最具侵袭性的肾癌类型透明细胞肾癌。Belzutifan（商品名Welireg）对该癌种仅部分有效，部分肿瘤原发耐药、部分会获得性耐药。机制上，VHL抑癌基因缺失会激活HIF-2-alpha，使细胞内天然TRAIL大量堆积，把死亡受体困在细胞深处并加速细胞周期。Belzutifan降低HIF-2-alpha后天然TRAIL随之减少，死亡受体重新回到细胞表面，此时再引入实验室制备的重组TRAIL去结合这些受体，在实验室测试和模型中肿瘤细胞死亡显著增加。
为什么重要
这项研究直接回答了泌尿肿瘤领域一个悬而未决的问题：belzutifan耐药为什么发生、以及怎么绕过去。它把耐药和TRAIL受体被囚禁联系起来，给出一个两步走的解法——先用belzutifan把受体腾出来，再用重组TRAIL触发凋亡，等于把癌细胞逼进既难分裂又易死亡的死角。对泌尿科医生和肾癌研发团队尤其有用，因为belzutifan已获FDA批准、TRAIL激活类疗法也已在临床试验中，联用方案的转化路径比全新分子短得多；材料提到Lu在一个大型泌尿会议上汇报时医生们反应积极，坦言belzutifan耐药是他们必须面对的问题。
还缺什么
材料未披露具体是哪一个在研的TRAIL激活疗法或其临床试验编号，也未给出任何人体数据、给药方案和安全性信息。两药联用对原发耐药和继发耐药肿瘤是否同样有效、动物模型的具体疗效数据，均待确认。下一步看这项工作能否搭上现有TRAIL临床试验推进到人体概念验证，以及原文中肿瘤模型的具体实验结果。
来源：监管与产业动态 · medicalxpress.com