库普弗细胞是肽偶联红细胞诱导抗原特异性免疫耐受的关键介质

多发性硬化的现有疾病修饰疗法虽能有效降低疾病活动，但本质上属于广谱免疫调节或抑制，长期使用会增加感染等安全风险 ^[6]，因此在不牺牲保护性免疫的前提下恢复抗原特异性耐受，一直是自身免疫领域的核心诉求 ^[1]。围绕抗原偶联细胞策略的机制研究此前主要聚焦脾脏：抗原偶联脾细胞被边缘区F4/80⁺巨噬细胞摄取后分泌IL-10并上调PD-L1，由此诱导耐受，调节性T细胞则负责长期维持 ^[4]；载有脑炎源性肽段的微粒同样依赖MARCO⁺边缘区巨噬细胞的摄取发挥疗效 ^[2]。临床方面，自体PBMC偶联髓鞘肽 ^[3] 与自体红细胞偶联七种免疫优势髓鞘肽（pcRBC）的试验均已证实安全可耐受，后者还提示pcRBC被肝脏库普弗细胞和脾边缘区巨噬细胞快速处理 ^[5]，但组织驻居吞噬细胞处理抗原的细胞与分子细节及其下游耐受通路仍属未知。

本研究以小鼠EAE为模型，系统刻画了pcRBC的肝脏命运。预防性输注MOG₃₅₋₅₅偶联RBC可显著减轻疾病并提高存活率，而OVA对照肽无效；疗效依赖细胞剂量（2×10⁹优于≤1.5×10⁹）与肽浓度（0.9 mg/ml最强），且在发病初期（第9天）和临床评分达1.5时给药均能改善病情，第28天脊髓淋巴细胞浸润与脱髓鞘均减轻。单细胞测序和流式分析显示，给药2小时后库普弗细胞频率下降约2.5倍、绝对数减少50%；Clec4f-tdTomato示踪排除了KC向引流淋巴结迁移，免疫荧光证实大量吞噬pcRBC的MARCO⁺KC发生凋亡；同时中性粒细胞短暂浸润，单核细胞来源巨噬细胞在17小时扩增并沿单核细胞向KC样细胞的轨迹分化。pkh26标记表明2小时时KC与新生巨噬细胞的摄取负荷最高（42%与32%），17小时时76%的标记信号集中于KC，而未偶联的新鲜RBC不引起任何上述变化。功能上，吞噬了pcRBC的KC在2和17小时均上调PD-L1；转录层面，2小时强力诱导血红素代谢基因Hmox1及S100a8/a9、Ccl2/Ccl3，17小时则下调MHC-II分子与干扰素诱导基因，Marco升至上调基因第五位，勾勒出抗原呈递与免疫激活减弱的耐受表型。

相较于既往以脾脏边缘区巨噬细胞为中心的认识 ^[2,4]，这项工作把机制图景推进到肝脏：明确库普弗细胞是pcRBC的主要吞噬者，大规模红细胞吞噬触发KC凋亡并被单核细胞来源巨噬细胞逐步替补，吞噬细胞本身同步获得PD-L1上调的耐受特征，与脾内巨噬细胞经IL-10/PD-L1诱导耐受的报道 ^[4] 相呼应，也为临床试验中pcRBC快速肝脏处理的现象 ^[5] 提供了细胞层面的解释。受体筛选排除了C3和Stabilin-1/2的主要作用，Msr1、CD36、MerTK及CD300家族成为待验证候选。

仍待解决的问题是：KC中Hmox1本底高表达，使测序无法区分是否吞噬了pcRBC的细胞；SIRPα全身敲除反而降低摄取，提示组成型敲除存在补偿效应；具体受体尚未锁定，KC凋亡与单核细胞填充如何与下游T细胞耐受衔接，以及与STING/I型干扰素通路参与pcRBC诱导耐受的发现 ^[7] 如何整合，均有待后续工作阐明。