Bjorkman 讲座：泛沙贝病毒疫苗设计与深度突变扫描方法

新冠病毒属于β冠状病毒的sarbecovirus亚属，其持续演化不断侵蚀疫苗和抗体药物的效果：Omicron变异株的spike蛋白携带37个氨基酸替换，其中15个位于受体结合域（RBD），使29株针对受体结合基序的单抗中仅3株保持效力，只有识别基序之外表位的广谱抗体仍能中和^[2]。这促使学界转向广谱设计：系统梳理靶向spike蛋白NTD、RBD、茎螺旋区和融合肽四个关键区域的广谱中和抗体，为下一代疫苗提供理性设计依据^[1]；从SARS康复者记忆B细胞库中挖掘出能交叉中和SARS-CoV、SARS-CoV-2与蝙蝠病毒WIV1的抗体，指明了泛沙贝病毒疫苗的潜在靶点^[4]；嵌合spike mRNA疫苗在小鼠中可抵御SARS-CoV、SARS-CoV-2 B.1.351及蝙蝠CoV RsSHC014、WIV-1的攻击，而单一SARS-CoV-2疫苗对异源病毒的中和滴度显著下降并出现突破感染^[3]。困难也很清楚：祖先株疫苗造成的免疫印记会削弱Omicron加强针的应答，除非反复Omicron暴露才能缓解^[6]；保守表位常藏于构象之中，如CR3022只有在至少两个RBD上旋时才能触及^[5]；病毒演化还在持续考验广谱抗体的耐受度^[7]。泛沙贝病毒疫苗设计因此卡在如何系统选择能覆盖多种病毒的抗原与表位这一步。

在这场报告中，Pamela Bjorkman介绍了其团队以腺病毒载体递送spike抗原的泛沙贝病毒疫苗，目标是交叉保护多种sarbecovirus（包括SARS-CoV-2相关株）。方法学核心是深度突变扫描（DMS）：系统扫描spike蛋白RBD等位点，绘制抗体识别与B细胞受体结合图谱，用高通量数据指导广谱抗原设计；在此基础上，把基于结构的抗原设计与DMS数据建模结合起来，构建能够预测对异源病毒保护的保护模型。

与此前主要依靠康复者抗体挖掘^[4]或嵌合spike的经验性验证^[3]相比，这一工作把结构免疫学与大规模突变扫描整合成“设计—扫描—建模—预测”的闭环：DMS图谱可以提前标出哪些位点被抗体识别，从而在腺病毒载体递送抗原的选择上不再只凭事后中和滴度评判。这与让抗体耐受表位多样化的思路^[7]形成互补——一头改进抗体，一头改进疫苗抗原本身。

需要指出的是，材料中的保护仍属建模预测层面，能否转化为对真实异源病毒的防护尚待检验；以RBD为重点的扫描尚未覆盖spike其他同样承载广谱表位的区域^[1]，加上免疫印记对疫苗策略的持续制约^[6]，泛沙贝病毒疫苗从设计走向通用免疫仍有距离。