来自 #ESMO26 #ESMO2026 的最新数据
为肺癌 KRAS G12C 靶向治疗树立了新标杆 🫁大会上公布了 III 期 Krascendo 1 研究结果，
该研究将 divarasib 与第一代 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 或 adagrasib 进行了比较，纳入既往接受过治疗的晚期或转移性 NSCLC 患者。
经过 14.3 个月的中位随访，divarasib 显示出显著优势：
无进展生存期 (mPFS)：9.8 个月，对比 5.7 个月；HR 0.58。
总生存期 (mOS)：17.7 个月，对比 12.0 个月；HR 0.56。
客观缓解率 (ORR)：58.4%，对比 32.3%。
中位缓解持续时间 (mDoR)：11.9 个月，对比 6.9 个月。
安全性表现也令人鼓舞：治疗相关的 3 级及以上不良事件发生率分别为 25% 和 35%，因治疗相关不良事件而停药的比例分别为 4.8% 和 11.7%。
这是一个尤其重要的发现：首次在随机 III 期研究中证实，下一代 KRAS G12C 抑制剂相较于已获批的第一代药物，在 PFS 和 OS 两方面均具有优势。
相比之下，RASolve 301 研究展示了
针对 RAS 突变的更广泛治疗思路
Daraxonrasib (RMC-6236)
是一种多选择性 RAS 抑制剂，靶向 RAS 的活性状态 RAS(ON)。但与选择性靶向 KRAS G12C 的 divarasib 不同，daraxonrasib 可作用于多种 RAS 变体。
2026 年 9 月，The New England Journal of Medicine 发表了既往接受过治疗的晚期 NSCLC 且携带 RAS 突变患者中的 I/II 期研究结果。常见突变包括 KRAS G12V 和 KRAS G12D。
按剂量划分的结果显示，剂量不超过 120 mg 时缓解率为 31%，160–220 mg 时为 34%，300 mg 时为 37%。
在一项事后亚组分析中，38 名患者在既往治疗线（包括铂类化疗和免疫治疗）后、接受 docetaxel 前接受了 160–220 mg 剂量，观察到：
ORR：42%。
mPFS：8.3 个月。
mOS：16 个月。
中位缓解持续时间：11.5 个月。
解读这些数据时应谨慎：这是一个小型亚组的事后分析，并非随机比较研究的结果。在 160–220 mg 剂量下，51% 的患者报告了 3 级及以上不良事件；71% 需要调整剂量，10% 停止治疗。
目前，III 期 RASolve 301 研究正在既往接受过治疗、患有晚期 NSCLC 且携带 RAS 突变的患者中比较 daraxonrasib 与 docetaxel。
临床意义是什么？
在 KRAS G12C 患者中：divarasib 目前拥有更强的证据基础，这得益于 III 期研究证明其直接优于 sotorasib 和 adagrasib。目前仍无将其与 daraxonrasib 进行头对头比较的研究。
在其他 RAS 突变患者中：daraxonrasib 具有重要潜力，因为它不受限于 G12C。
早期研究中观察到的活性值得进一步研究，但尚不能证明其相较于标准治疗具有生存优势。
总而言之：Krascendo 1 研究提供了令人信服的随机证据，表明选择性抑制 KRAS G12C 可改善治疗结局。
RASolve 301 研究提出了一种更广泛的生物学策略，可能为携带其他 RAS 突变的患者拓展治疗选择。这两种方法相辅相成，可应对肺癌最关键的信号传导通路之一。
86 浏览 · 2 赞 · 1 转发 · 0 回复
Krascendo 3: A randomised, phase III trial in progress of divarasib vs immunotherapy or observation in patients with resected, stage II-IIIB, KRAS G12C+ non-small cell lung cancer
https://esmocongress.esmo.orgKRASCENDO-1
https://esmocongress.esmo.orgKRASCENDO-1
https://esmocongress.esmo.org#מחקר_השבוע 🧬 שני מחקרים פרסמו לאחרונה ב- NEJM על Daraxonrasib בסרטן לבלב וסרטן ריאות 🫁 אז מה דומה ומה שונה? ומה סוד ההצלחה של התרופה? 💊 ומה צופן העתיד 🔮... ה RAS נע בין מצב כבוי (GDP) למצב דלוק (GTP). מוטציה ב־G12, G13 או Q61 משאירה אותו דלוק, והוא מפעיל RAF ו־PI3K. מעכבי ה- G12C הקודמים פעלו על ״קיבוע״ של KRAS G12C במצב הכבוי וננעלים לציסטאין בעמדה 12. רק שב־G12D וב־G12V השיטה הזאת לא עובדת. וזה מה שמיחד את Daraxonrasib שעובד קצת אחרת🔬 הוא שנקשר קוד ל־cyclophilin A, ורק הצימוד תופס את RAS הדלוק אשר יוצר טרי־קומפלקס שחוסם פיזית את קישור RAF. כשהיעדים לעיכוב הם: KRAS, NRAS ו־HRAS, G12 MUT אך גם ה WT שהוא החלבון התקין של אותו חולה, בגידול וברקמות בריאות. בניגוד ליתר המעכבים האלל־ספציפיים מכוונים רק לסוג ה MUT Daraxonrasib תופס גם את RAS התקין במצב ON. מה שמסביר את היתרון ואך גם את הרעילות. היתרון: כיסוי אללים בלי ציסטאין, כולל G12D/V. המחיר: עיכוב RAS תקין בעור ובמעי פריחה, סטומטיטיס ושלשול. בסרטן ריאות מסוג NSCLC מוטציות ב KRAS קיימות בכ־25%–30% מהגידולים מסוג מאדנוקרצינומות, כשמתוכן: כ־35–40% G12C (קושר לעישון) כ־18%–21% G12V, כ־15% G12D (בלא־מעשנים) בסרטן לבלב KRAS קיים בכ־90%. כשנפוצים ביותר הם G12D, G12V ו־G12R. G12C נדיר. לכן מעכב רב־סלקטיבי נמדד שם קודם: האללים שהוא מכסה הם רוב החולים. בסרטן מעי גס KRAS קיים בכ־40–45% מהחולים. כשהנפוצים הם G12D, G12V, G12C. ו־G13D קיים רק בכ־3–4% מגידולי CRC. מה באמת הראו שני המחקרים שפורסמו בסרטן לבלב, במחקר RASolute 302 מחקר פאזה 3 ב- 500 חולים ב- mPDAC כש 91% מהם RAS G12 בקו 2 במינון של 300 מ״ג + כימותרפיה מול כימותרפיה בלבד הושג יתרון בישרדות הכוללת 13.2 חודשים לעומת 6.6 חודשים בלבד, עם PFS של 7.3 מול 3.5 ו ORR של 33% מול 12%. הפסקת טיפול בשל עם אירועים חריגים הקשורים לטיפול (TRAE) בשיעור של 1.2% בזרוע המחקר מול 11.2% הבקרה. בסרטן ריאות במחקר RMC-6236-001 פאזה 2-1 ב 136 חולי NSCLC עם מוטציית RAS, בעיקר לא־G12C. עם שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) של 37% -54% לפי המינון שנבחר, אך גם עם 54% של תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה אשר כללו גם 2.9% של מקרי מוות כשהמספרים שמככבים בכותרות מגיעים מ־38 חולים לאחרי טיפול קודם פלטינום+ אימונתרפיה שטופלו במינון של ב־160–220 מ״ג ללא שילוב של כימותרפיה (דוצטקסל) עם שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) של 42% (26%–59%) הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) של 8.3 חודשים ומשך תגובה (DOR) של 11.5 חודשים המגיבים היו G12D, G12V, G12A, G13R או Q61H בלי ORR נפרד ל־G12D. מאחר המינון 300 מ״ג בסרטן ריאות נסבל פחות מאשר בסרטן לבלב, לכן במחקר ההמשך פאזה 3 נבחר מינון של 200 מ״ג, עם אירועים חריגים הקשורים לטיפול (TRAE) דרגה ≥3 כ־25%. לציין שמחקרי העבר CodeBreaK 100 ו CodeBreaK 200 עם Sotorasib מול דוצטקסל ב G12C עם שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) של 37% שירד 28% מול דוצטקסל, עם יתרון PFS קטן ובלי תועלת OS. בסרטן מעי הגס הגרורתי (CRC): האינדיקציה שטרם נבחנה כראוי כאן הפער בין שכיחות לנתונים הוא הגדול ביותר. בסרטן המעי KRAS אינו רק דרייבר הוא גם שער לטיפול. מוטציית KRAS פוסלת מעכב EGFR. G13D ו־G12D נפוצים, ו־G12C הוא מיעוט. לכן מעכב G12C בלבד לא מתאים לרוב החולים. כפי ההיסטוריה כבר לימדה אותנו Sotorasib כטיפול יחיד ב־CRC עם G12C נתן ORR נמוך בהרבה מאשר ב־NSCLC. הסיבה הביולוגית מוכרת: משוב אדפטיבי דרך EGFR. כשחוסמים RAS במעי, הקולטן למעלה מהזרם מחזיר את המסלול. לכן ב־G12C של CRC הדרך הקלינית עברה לשילוב עם cetuximab/panitumumab, לא למונותרפיה. רק שכעת בעדכון ♨️ ה FDA ביטל אישור של Adagrasib + Cetuximab לאחר כשלון מחקר KRYSTAL-10 כאן Daraxonrasib נכנס לבעיה הזו משני כיוונים. מצד אחד הוא מכסה בדיוק את האללים השכיחים במעי G12D, G12V, חלק מ־G13/Q61 ולכן פוטנציאלית רלוונטי להרבה יותר חולי CRC ממעכב G12C. מצד שני, עיכוב RAS התקין ה WT עלול לא להיות מספיק מול משוב EGFR, או להיות רעיל מדי בשילוב עם נוגדן EGFR (פריחה על פריחה, שלשול על שלשול). לכן CRC הוא לא "העתק־הדבק" של הלבלב וגם לא של הריאה: - בסרטן לבלב הגידול RAS-addicted קיצוני, בלי ציר EGFR דומיננטי כמו בסרטן מעי גס. - ואילו בסרטן ריאות ישנה חשיפה קודמת לטיפול פלטינום ואימונתרפיה ברקע, ו־G12C כבר תפוס. - בסרטן מעי גס יש כימותרפיה, אנטי־אנגיוגנזה, ומעכב EGFR שרלוונטי רק ל־RAS מסוג WT. חולה KRAS-מוטנטי נשאר בלי מטרה ממוקדת אחרי כישלון כימותרפיה. לכן השאלות שצריכות מחקר ייעודי בסרטן מעי גס הן: 1. האם מונותרפיה של RAS(ON) בכלל פעילה ב־CRC, או שה־ORR ייפול כמו ב־G12Ci? 2. האם חייבים שילוב עם אנטי־EGFR גם כש־KRAS מוטנטי פרדוקס לכאורה, הגיוני ביולוגית בגלל המשוב? 3. מה שיעור G13D מול G12D במעי G13D שכיח, ובנתוני הריאה/לבלב הוא שולי. 4. האם הרעילות העורית־העיכולית של daraxonrasib ניתנת לשילוב עם FOLFOX/FOLFIRI או עם cetuximab? 5. קו שני אחרי אוקסליפלטין+אירינוטקן הוא המקום הטבעי למבחן, לא קו ראשון. לסיכום: האלל ב־NGS הוא מידע, האיבר המקור קובע מה עושים איתו 🙏 #KRAS #RAS #Daraxonrasib #NSCLC #PDAC #CRC #LCSM #Oncology #PrecisionOncology #NEJM在 X 查看被引用的帖子
来源：Dr. Poetic 🩺 Oncology 🇮🇱 · x.com