表观遗传程序调控 MYC 扩增动态并驱动 ecDNA 形成与可遗传拷贝数增加

MYC作为癌症中最常见的驱动基因之一，其激活机制与治疗靶点已被广泛综述 ^[1]。值得注意的是，c-Myc还具备直接调控DNA复制的非转录功能，过表达可导致复制起始活性增加并伴随DNA损伤与检查点激活 ^[2]。然而，MYC基因拷贝数如何在二倍体基因组基础上逐步获得并最终形成高水平扩增，尤其是以染色体外环状DNA（ecDNA）形式存在的扩增，长期以来并不清楚。ecDNA在近半数人类癌症中可被检出，是驱动癌基因扩增与肿瘤内异质性的主要载体 ^[3]，且与较差的临床预后相关 ^[4]；其染色质呈现更强的可及性与超远程染色质互作 ^[5]。在SCLC中，ecDNA已被证实是MYC驱动肿瘤异质性的关键 ^[6]，并可在小鼠模型中被工程化以促进肿瘤发生 ^[7]。

针对上述起始机制问题，本研究直接评估了表观遗传酶对MYC局部过复制与扩增的调控作用。研究发现，H3K4甲基化使MYC被H3K9/K36三去甲基酶KDM4C识别并启动扩增，而H3K36三甲基转移酶SETD2对拷贝数增加起到抑制作用；这两种关系在肿瘤数据集中得到验证。当SETD2功能丧失或被抑制时，具有催化活性的KDM4C被招募至MYC区域，启动并推动MYC拷贝数的阶梯式增加。进一步地，抑制凋亡或丢失TP53会加速更高水平扩增事件的出现，涵盖染色体外环状eccDNA以及可遗传的拷贝数增加；携这些改变的未转化细胞获得致瘤能力。相反，抑制KDM4C可压制MYC扩增。

与既往主要描述ecDNA在肿瘤中频率与转录放大效应的工作相比 ^[3,4,5]，本论文将焦点前移至扩增的启动阶段，将染色质状态与凋亡通路整合为一条直接控制MYC从二倍体到高度扩增进程的表观遗传-凋亡轴线，并据此提出可作为生物标志物与治疗靶点的候选分子。另据相关报道，H3K4me3宽度亦可通过KDM5C等H3K4去甲基酶影响MYC表达，在SETD1B SET结构域突变细胞中破坏KDM5C可显著回补生长缺陷 ^[9]，提示同一类表观遗传网络中多条途径彼此关联。

需要指出的是，MYC拷贝数的逐步累积与eccDNA形成在Barrett食管等相关病变中已被观察为肿瘤进展过程中的渐进事件 ^[8]，但本研究主要在体外细胞与异种移植体系中构建因果链条，SETD2/KDM4C轴在其他癌种、不同遗传背景下是否同样主导启动、能否转化为可药敏测定的干预手段，仍有待后续在更大队列与原位模型中验证。