Daraxonrasib 获 FDA 批准，胰腺癌 RAS(ON) 治疗迈出关键一步

胰腺导管腺癌（PDAC）预后不佳，而致癌性KRAS突变正是其主要的致癌事件：突变使KRAS蛋白永久激活，作为分子开关启动多条胞内信号通路，驱动细胞增殖、迁移与存活^[1]；约93%的PDAC携带KRAS突变，以G12D（约42%）和G12V（约32%）为主^[5]。尽管小鼠模型证实晚期PDAC的维持仍严格依赖KRAS(G12D)的表达^[2]，这个靶点却长期被视为难以成药：直接阻断KRAS困难重重，抑制下游RAF-MEK-ERK通路虽有依据^[3]，却因反馈网络的再激活而疗效有限^[4]。G12C共价抑制剂的获批虽然改变了局面，但G12C在KRAS突变癌症中仅占约15%，对以G12D、G12V为主的PDAC覆盖有限^[5][7]。为此，能同时抑制突变型与野生型RAS活性态（GTP结合态）的RAS(ON)多选择性抑制剂被寄予厚望，其在临床前模型和I/Ib期试验中已显示出跨基因型的抗肿瘤活性^[6][7]，但此类药物一直未获监管批准。

2026年8月26日，美国FDA批准Revolution Medicines研发的daraxonrasib（商品名RASONQUE™）上市，用于既往接受过至少一种全身治疗、或不适合多药联合全身治疗的转移性PDAC成人患者。Daraxonrasib是全球首款获得FDA批准的RAS(ON)抑制剂，它把直接RAS抑制从单一突变亚型推进到了更广的分子人群。

这一批准的分量在于：此前仅停留在临床前与早期临床阶段的RAS(ON)多选择性抑制策略^[6][7]，如今获得了监管认可并真正进入临床应用；而在KRAS突变占比高、亚型分散的PDAC中^[5]，覆盖更广分子人群的直接RAS抑制，恰恰是该领域长期以来缺乏的有效靶向治疗手段^[4]。对于经治或不适合多药联合的转移性患者而言，这意味着在化疗之外多了一个针对疾病核心驱动事件的口服靶向选择。

当然，这条消息本身并未披露疗效与安全性的具体数据，适应证也限定在后线或不适合联合化疗的人群。直接RAS抑制之后，肿瘤是否会像MEK抑制那样通过反馈通路逃逸^[4]、如何与现有治疗序贯或联合，以及KRAS驱动的代谢重编程^[2]能否被进一步转化为治疗机会，都仍是悬而未决的问题。