p63与FOXK1协同重排鳞状细胞癌3D染色质拓扑并驱动促癌转录

在肿瘤细胞中，谱系决定性转录因子常被异常重新激活以维持肿瘤的谱系身份和治疗抗性 ^[1]，然而这类因子如何在三维基因组层面建立肿瘤特异的染色质环路、其搭档因子如何参与这一过程，长期未被厘清。已知谱系转录因子可识别组织特异的顺式调控元件，并介导增强子–启动子相互作用 ^[3]；p63作为分层上皮的谱系主调控因子，其体内结合具有高度选择性，往往需要其他因子的协助 ^[4]，但p63在正常上皮与鳞状细胞癌（SCC）之间差异性地组织染色质拓扑的机制仍不清楚。

作者比较了SCC细胞系CAL27、SCC13与正常分化/未分化角质形成细胞，整合H3K27ac HiChIP、ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq，并利用BioID邻近标记蛋白质组学寻找p63的肿瘤特异互作蛋白。RNA-seq显示p63敲低后CAL27有2767个、SCC13有2129个基因下调，两者共享1325个（约占SCC13的62.2%），GO富集于细胞周期通路。ChIP-seq在CAL27中检测到15353个p63结合位点，其中70.2%为SCC特异。HiChIP分别在CAL27和SCC13中鉴定出6142与4949个p63依赖的染色质环，87.4%和88.4%为SCC特异，约30%的p63依赖基因启动子位于环的锚点。

锚点连通性分析显示，CAL27中约24%的锚点在SCC相比正常角质形成细胞中连通性增加，对应基因富集于细胞周期正调控与细胞死亡负调控；CAL27对这些基因的依赖性高于"缩减"组，TCGA分析显示"扩展"组基因高表达与HNSCC患者更差的总生存相关 ^[2]。结合BioID与微尺度热泳等体内验证手段，作者将FOXK1鉴定为p63在SCC中介导染色质环路的癌特异搭档。

此前的研究显示肿瘤中可由单个致瘤因子（如EWS-FLI1）驱动高度连通染色质环路以塑造肿瘤身份 ^[5]，谱系特异因子（如IKAROS）则可跨尺度组装谱系特异的三维染色质架构 ^[6]。本文把"谱系主TF + 癌特异搭档"这一模式在p63-FOXK1轴上具体展开，并把染色质连通性与患者生存直接联系。然而，p63-FOXK1复合体在体内成瘤与药物反应中的功能因果性，以及FOXK1是否可作为可干预的靶点，都有待后续工作验证。