山大与中科院团队用 ProteoGPT 从 4.1 亿肽库中发现超级抗菌肽，成果登 Nature Microbiology

抗生素耐药的快速演化正使细菌感染的管理成为重大临床挑战^[1]。抗菌肽具有广谱抗菌活性、高特异性与低毒性^[1]，且细菌对其不易产生耐药^[4]，因而被视为克服耐药的优选方向；但毒性、蛋白酶降解与半衰期短等问题长期制约成药，进入临床试验者不少、获美国FDA批准者却寥寥，学界为此总结了化学修饰与递送系统等改造策略^[4]。在计算一侧，深度学习已证明能在既有分子库中“筛”出新抗菌分子，例如从ZINC15数据库逾1.07亿分子中找出结构迥异于已知抗生素的化合物^[3]；自然语言处理模型（LSTM、Attention、BERT）也曾联合用于从人肠道宏基因组识别抗菌肽，合成216条中181条有活性（阳性率逾83%），多数与训练集同源性低于40%^[2]。总体上，这些工作主要是在天然序列或既有分子库中做识别与筛选。

据2026年10月14日的消息，山东大学公共卫生学院张磊教授团队联合中国科学院上海营养与健康研究所赵国屏院士团队（合作单位含中国科学院大学杭州高等研究院）在《Nature Microbiology》（IF=18.7，JCR一区TOP）发表论文，题目为"A generative artificial intelligence approach for the discovery of antimicrobial peptides against multidrug-resistant bacteria"。研究先以609,216条UniProt蛋白预训练蛋白质大语言模型ProteoGPT，再经迁移学习衍生三个专用子模型——抗菌肽识别的AMPSorter、毒性预测的BioToxiPept与序列生成的AMPGenix——组装为级联式LLM管线SPEL，在4.1亿规模的肽库中“淘金”，锁定针对多重耐药菌的抗菌肽。

与此前在既有库中预测筛选^[3]或在天然宏基因组中识别^[2]的路径相比，这项工作把序列生成与活性识别、毒性预测整合进同一条级联管线，而毒性恰是抗菌肽成药的老大难^[4]。该管线已进入2026年一篇抗菌肽深度生成模型综述的叙述，其中将预训练数据表述为Swiss-Prot^[5]，与消息所称的UniProt措辞有出入，本文不作裁决；同期从头设计、兼顾抗细菌与抗病毒活性的双功能抗菌肽管线亦见诸2025年eLife的报道^[6]，可见生成式设计已多线并进。

也须留意，该消息属新闻性质，未提供所锁定肽的具体活性数值或动物实验数据，其“超级”成色有待论文与后续验证；历史上毒性、蛋白酶降解与短半衰期曾使多数抗菌肽止步临床^[4]，而2026年6月的BATTLE-AMP基准工作更提醒，数据库中登记为抗菌肽的分子未必具有治疗相关的效力，评估标准本身仍是痛点^[7]。