少突胶质细胞 Tmem117 经 NCX 调控连接髓鞘稳态与低血糖反调节

低血糖时启动的反向调节反应（CRR）有赖于下丘脑腹内侧核（VMH）对血糖的感知，涉及KATP通道、GABA能信号和臂旁核-下丘脑CCK环路等多层机制^[2][3][4][5]。然而以往工作多聚焦神经元，少有研究关注少突胶质细胞与髓鞘在CRR中的角色。近年发现少突胶质细胞不仅形成髓鞘，还通过释放丙酮酸/乳酸及细胞外囊泡支持轴突能量代谢^[1]，且髓鞘重塑被视为神经代谢与内分泌失调的风险因素，能在肥胖与神经疾病之间架起桥梁^[8]。本研究组此前在下丘脑精氨酸加压素（AVP）神经元中鉴定了Tmem117，证明其缺失通过内质网应激和胞内钙升高影响AVP分泌从而调控CRR^[6]，但Tmem117在少突胶质细胞中的作用，以及髓鞘稳态能否反向调控全身代谢，仍是未解之题。

本论文借助单细胞转录组和免疫染色证实Tmem117蛋白在成熟髓鞘化少突胶质细胞中富集。Olig2-cre全谱系敲除（Olig2 TM117KO）后，纯合雄鼠8周龄前体重增长落后，26个月、445只断奶幼崽的统计显示其实际占比仅38%（预期50%），而雌性符合孟德尔定律；成年雄鼠胰岛素诱导低血糖（IIH）后胰高血糖素分泌显著下降，迷走神经活性降低，胼胝体髓鞘变薄并出现胞质内含物。用Plp1-creERT在P60–P65诱导成熟少突胶质细胞敲除后，雄鼠诱导4周后同样出现胰高血糖素分泌不足，胰岛素耐量试验后期血糖恢复受阻；雌鼠无此差异。长期观察中，雄性敲除鼠在普通饲料下体重增长更多、糖耐量异常，肝脂肪变性增加。4周时荧光定量和电镜确认的髓鞘缺陷在8–24周基本恢复，但雌鼠残留局部脱髓鞘。机制上，蛋白质组鉴定出483个差异蛋白，内质网蛋白质加工通路变化最显著，sXBP1升高提示ER应激。跨物种比较仅Tmem117和Slc8a1（编码NCX1钠钙交换体）在人和海葵Tmem117富集细胞中共同上调；体外过表达Tmem117可降低KCl刺激下的胞内钙，共转染实验证实其与NCX1相互作用并稳定NCX1。

这些结果把Tmem117–钙稳态功能从AVP神经元^[6]拓展到少突胶质细胞，提出NCX1稳定性作为分子连接点；在概念上呼应了少突胶质细胞并非仅承受外周代谢扰动、其自身稳态也能反向调控糖代谢的观点，与GIPR在少突胶质细胞中介导GLP-1R激动剂减重效应的发现^[7]以及髓鞘功能障碍作为肥胖与神经疾病桥梁的论述^[8]形成互证。局限在于Tmem117缺失的雄性特异性机制尚不清楚，瞬时髓鞘缺陷被新生少突胶质细胞代偿的过程及其在人类中的相关性仍有待阐明。