储脂基因 PLIN4 罕见变异或增加厌食症风险

神经性厌食症的研究者很早就知道，这种疾病在家族中聚集，双生子研究估计遗传因素可解释其40%–60%的易感性^[1]，早期一项双生子与家系研究甚至提示遗传因素可能解释高达80%的患病变异^[3]。2019年一项汇集16,992例病例与55,525例对照的全基因组关联研究找到了八个显著风险位点，并发现厌食症与代谢、血脂及人体测量学性状存在遗传相关，据此提出应将其重新概念化为一种“代谢—精神”共病^[2]。但正如消息所指出的，厌食症是多基因疾病，绝大多数具体的风险变异仍待定位，而且长期以来研究重心几乎都放在大脑与行为上，身体的能量储存与利用这一侧受到的关注很少。

这项由密歇根州立大学支持、发表于《Frontiers in Psychiatry》的研究提供了一个出人意料的候选基因。研究团队对154名具有强家族史、多次治疗无效或临床特征特殊的厌食症患者进行了蛋白质编码区测序，发现其中17人（约11%）携带PLIN4基因的罕见、预测有害的变异，而健康参考人群中这一比例仅约3%，患者携带率接近参考人群的四倍。更有说服力的是，6名患者携带了可能使该基因无法正常发挥功能的严重变异，其中4个家系里，患进食障碍的近亲携带了同样的改变。PLIN4主要在脂肪和肌肉中表达，参与调控细胞储存脂肪的方式，而非在大脑中活跃。

这一发现的推进意义在于方向本身。既往全基因组研究是通过常见变异的遗传相关间接提示代谢成分的存在^[2]，而本研究将线索落到一个具体的、主要在脑外组织表达的脂肪储存基因上，与“代谢—精神”疾病框架相互呼应^[2]，也直接挑战了“致病基因必然在大脑中表达”的固有观念。研究者指出，基因并不孤立工作，找到关联基因就能顺藤摸瓜找到其所在的生物学通路，为研发新疗法提供靶点——这在治疗手段长期停留在营养复健与心理治疗、尚无专门获批药物的现状下，显得尤为迫切。通讯团队将这项工作类比为寻找厌食症版的BRCA1/BRCA2：变异虽然罕见，却可能大幅抬高患病风险。

不过研究者也明确提醒，本研究的入组患者是经过选择的特殊群体，这一结果必须在更大、独立的人群中重复验证，才能知道其适用范围有多广；单个基因的发现本身也不会直接“治愈”疾病。接下来，团队计划寻找影响脂肪储存方式的遗传差异，并检查患者体脂是否存在可提供线索的异常。脂肪代谢如何与厌食症的精神症状相互交织，仍是悬而未决的问题。