BRAF抑制剂dabrafenib在脑海绵状血管畸形小鼠模型中减少脑血管病灶并抑制进展

脑海绵状血管畸形（CCM）会在脑内形成脆弱、桑葚样的畸形血管结构，可导致出血乃至急性出血（卒中），而手术切除至今是唯一的治疗选择，患者又常常多发，无创药物疗法的需求因此十分迫切，这一困境在早先的动物研究中已被明确指出 ^[3]。机制层面其实早有可干预的线索：与脑血管畸形相关的基因均参与血管生成与血管重构，受干扰最深的环节被认为是内皮细胞形成管腔、加固细胞间连接并招募平滑肌的血管稳定化过程 ^[1]；CCM2 功能丧失通过激活 RHOA GTPase 破坏内皮细胞骨架与屏障功能，辛伐他汀在杂合小鼠中挽救了表型 ^[2]；CCM3 缺失则经 β-catenin 驱动的转录程序触发内皮-间充质转化，舒林酸代谢物在 CCM3 敲除小鼠中减少了血管畸形 ^[3]；CDC42 缺失亦通过 MEKK3-KLF4 通路造成类似的脑血管畸形 ^[4]。候选分子一直有，却始终没有变成患者可用的方案。

10 月 21 日，乌普萨拉大学团队在 Science Translational Medicine 发表的研究带来了一个新候选。他们在培养的 CCM 小鼠血管细胞上筛选了 5000 多种生物活性分子，寻找能使病理表型正常化的化合物，随后将头部候选推进到人脑血管细胞和 CCM 动物模型中验证。表现最好的是 BRAF 抑制剂达拉非尼：体外可逆转病理表型，体内可阻止海绵状血管瘤进展，并同时作用于促进 CCM 发生和进展的两条病理信号通路——论文标题还点明，这一作用以不依赖 BRAF 的方式实现。在 CCM 小鼠模型中，达拉非尼减少了病灶的数量和体积，稳定了血管、抑制了病灶渗漏，并纠正了部分 CCM 患者也会出现的视网膜血管结构缺陷。

与此前从单一机制线索出发找到的他汀、舒林酸等老药 ^[2][3] 相比，这项研究走的是大规模表型筛选的路线，而且一个分子同时覆盖两条通路。更实际的差别在于转化条件：达拉非尼已获美国 FDA 和欧洲 EMA 批准，目前用于治疗儿童低级别胶质瘤这一脑肿瘤，安全性档案完备。正如领衔研究的 Peetra Magnusson 所言，这使其成为阻止脑海绵状血管瘤生长和进展、可快速推进临床转化的有力候选，有望让手术不再是唯一选项。

不过也要看到，目前的证据仍限于细胞和小鼠模型，研究本身尚未提供 CCM 患者中的数据；达拉非尼能否在人体内同样稳定血管、减少出血与卒中风险，对多发灶患者的获益与风险如何，都有待临床试验回答。在结果落地之前，手术切除仍是 CCM 的标准治疗。