新世界汉坦病毒识别PCDH1受体的结构基础

汉坦病毒可导致出血热伴肾综合征或心肺综合征等严重疾病^[1]；其中，ANDV和SNV所致心肺综合征的病死率可接近40%。此前研究已确定，PCDH1是这两种病毒进入肺内皮细胞的关键宿主因子，病毒糖蛋白可直接识别其最外侧的EC1结构域，而敲除PCDH1可使叙利亚金黄地鼠抵抗通常致死的ANDV攻击^[2]。后续研究进一步定位了PCDH1上的病毒结合表面，并发现两个点突变可破坏病毒识别、保护地仓鼠免于肺病和死亡^[3]。但病毒四聚体刺突如何以三维构象接触PCDH1，以及具体由哪些环区介导这种识别，仍不清楚。

作者将ANDV的Gn和Gc胞外结构域连接到异源八聚化支架，构建可溶性(Gn–Gc)4刺突。单独的工程化刺突不能维持天然构象；与PCDH1 EC1–4共同表达后则形成稳定颗粒。冷冻电镜首先得到分辨率2.4 Å的刺突重建，随后通过掩膜三维分类和伪C4精修获得分辨率2.6 Å的复合物图，并在刺突中央建立EC1的原子模型。

模型显示，EC1深深插入由4个Gn原型共同形成的中央口袋，与其中两个邻近原型的接触面积分别为660和200 Ų，与另外两个仅有80和35 Ų。也就是说，一个受体同时接触4个病毒糖蛋白，这为PCDH1只结合完整四聚体刺突、却不结合可溶性GnH–Gc异二聚体提供了直接解释。EC1的BC和FG环分别接触邻近GnH的AB、CD环及一个GnB的DE环；受体结合还会使某一原型的CD和DE环发生构象变化并得到稳定。由此，既往位于BC环或其邻近区、可抑制病毒结合的突变^[3]，以及FG环尖端部分突变影响很小或不产生影响的结构观察^[3]，获得了原子层面的对应。

这项研究将PCDH1作为关键进入因子的功能证据^[2]推进到ANDV受体界面的原子级解析，揭示了四聚体中央口袋这一此前缺乏结构解释的结合模式。不过，模型基于可溶性工程化刺突和截短的EC1–4构建体；后者缺少刺突间横向接触和跨膜区，且domain III密度较弱，因此该构象及界面在完整病毒颗粒和天然细胞环境中的适用性仍需检验。