ADC 下一代 — 载荷创新
载荷创新是这一届 ADC 的 field-level 方向，不是又开一条赛道。T-DXd 已经在改一线标准；DAC 的临床还薄——Prelude 的 SMARCA2 降解剂单药缓解大约 15%，要从概念走到能卖，数字还差一截。
PARP抑制剂（PARPi）依靠“合成致死”机制改变了BRCA缺陷肿瘤的治疗格局：概念验证研究显示，口服olaparib单药在BRCA1/2突变的复发卵巢癌中即可带来客观缓解，且疗效与铂敏感程度相关 [3][4]；针对733例新诊断晚期卵巢癌的III期研究又确立了niraparib一线铂类化疗后维持治疗的地位 [2]。但耐药在临床上普遍存在——超过40%的BRCA1/2缺陷患者对PARPi原发不响应，同源重组修复恢复、复制叉保护等机制还会让更多患者随用药时间延长而失效 [1]。为绕开这一瓶颈，学界已尝试将PARPi与化疗之外的伙伴联合，如niraparib联合pembrolizumab的TOPACIO/KEYNOTE-162研究 [5]，以及前列腺癌中talazoparib联合enzalutamide的TALAPRO-2 [6]。
在2026年AACR年会上，Dana-Farber癌症研究所的Elizabeth Lee博士报告了一项I期研究：在HER2阳性的卵巢癌和子宫内膜癌中，将抗体偶联药物（ADC）T-DXd与PARP抑制剂联合使用。研究者的逻辑很直接——凭借ADC的靶向特异性，这一组合可能避开PARPi与化疗联合时出现的毒性；后续还计划开展更多研究。
该组合把两条既有线索接在了一起。一方面，T-DXd在妇科肿瘤中的活性正获得真实世界证据的印证：有队列研究描述了HER2表达的子宫内膜癌与卵巢癌患者接受T-DXd治疗的情况[7]，另有真实世界结果与DESTINY-PanTumor02研究一致，并在IHC 3+患者中观察到高缓解率[8]，而T-DXd的美国适应证近期也在扩大[9]。另一方面，ADC与PARPi的交汇已有先例：乳腺癌研究中，sacituzumab govitecan被提出可支持TOP1抑制与PARPi的序贯治疗策略[10]。相比之下，这项I期研究探索的是妇科肿瘤中两药的同步联合，相当于以ADC的靶向递送替代化疗来充当PARPi的联合伙伴，是对既有组合逻辑的一次延伸。
当然，这仍是I期阶段的信号：这条消息并未披露联用的具体PARPi品种、剂量、样本量与疗效数字，“毒性更低”也只是研究者基于ADC特异性的预期，尚待数据检验；PARPi的耐药难题 [1] 不会因联合而消失，据报道，T-DXd本身的耐药与DNA修复通路的靶向亦是Lee团队关注的方向[11]。计划中的后续研究，需要回答“合成致死”叠加靶向递送能否真正转化为经得起检验的疗效与安全性。
- 1.PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications · Mol Cancer 2020
- 2.Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer · N Engl J Med 2019
- 3.Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval · J Clin Oncol 2010
- 4.Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial · Lancet 2010
- 5.Single-Arm Phases 1 and 2 Trial of Niraparib in Combination With Pembrolizumab in Patients With Recurrent Platinum-Resistant Ovarian Carcinoma · JAMA Oncol 2019
- 6.Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial · Lancet 2023
- 7.Real-world clinical outcomes of Trastuzumab Deruxtecan in ... · pmc.ncbi.nlm.nih.gov 2026
- 8.Abstract 1402: Real world clinical outcomes with trastuzumab ... · aacrjournals.org 2026
- 9.resistance and sequencing in breast cancer therapy · frontiersin.org 2026
- 10.Antibody–drug conjugates in breast cancer - PMC - NIH · pmc.ncbi.nlm.nih.gov 2026
- 11.Targeting DNA repair pathways for ADC-resistant HER2+ ... · vjoncology.com 2026
在 #AACR26 期间，MSK 的研究人员介绍了创新治疗方法的进展，其中包括一些临床试验的积极结果。这些试验为 HER2 驱动的 #rectalcancer 早期患者和 KRAS 驱动的 #pancreaticcancer 患者带来了希望。此外，他们还报告了一项使用治疗性 mRNA #cancervaccine 治疗胰腺癌的 1 期研究所取得的令人鼓舞的结果。
进一步了解这项研究：https://t.co/jlRmchzEI1
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Chia-Ling Wu, Meghana Trivedi, Shivaani Suresh Kanna
读摘要原文 →Mailin Li, Xen Ping Hoi, Jenying Deng, Junjun Zheng, Rabia Hashmani, Recep Bayraktar, Wei Qian, Jianying Zhou, Jian Guan, Kai Sun, Hanh Mai, Tiffany Sheu, Susan Haley, Mary Schwartz, Sunil Mathur, Stephen T. Wong, Fotis Nikolo, Keith Syson Chan, Polly Niravath, Jenny C. Chang
读摘要原文 →Michael B. Foote, Jinru Shia, Callahan Wilde, Marinela Capanu, Joanne Chou, Vetri Sudar Jayaprakasam, Marc Gollub, Miteshkumar Patel, Mina Ito, Leonard B. Saltz, Devika Rao, Neil Segal, Maliha Nusrat, Karuna Ganesh, Paul Romesser, Julio Garcia-Aguilar, Martin Weiser, Rona Yaeger, Luis A. Diaz, Andrea Cercek
读摘要原文 →Vicente Valero, Paula R. Pohlmann, Jason Mouabbi, Xuelin Huang, Wei Qiao, Heather R. Alonzo, Rashmi Krishna Murthy, Gaiane M. Rauch, Taiwo Adesoye, Cristina M. Checka, William F. Symmans, Dmitri Grachev, Flora Alajajyan, Adaeze Nwosu-Iheme, Amy Hassan, Miral Mahesh Patel, Sharon H. Giordano, Kelly Hunt, Debasish Tripathy, Funda Meric-Bernstam
读摘要原文 →Elizabeth K. Lee, Andrea Wahner Hendrickson, Gerardo Colon-Otero, Cheryl A. Pickett, Yinglu Zhou, Su-Chun Cheng, Madeline Polak, Hannah Sawyer, Martin Hayes, Ursula A. Matulonis, Geoffrey I. Shapiro, Panagiotis A. Konstantinopoulos
读摘要原文 →Steven J Isakoff, Anastasia Martynova, Philippe L Bedard, Margaret E Gatti-Mays, Nathalie LeVasseur, Andreas Varkaris, William Randolph, Karunya Srinivasan, Shannon McCue, Zhenming Shun, Ke Liu, Zhen Su, Kevin Chin, Virginia Kaklamani, Kelly McCann, Erika Hamilton
读摘要原文 →来源：AACR 2026 现场信号 · x.com