DNASE1L3维持哺乳动物细胞表面线粒体DNA稳态水平

在自身免疫领域，分泌型核酸酶DNASE1L3早已被视为维持对自身DNA免疫耐受的关键环节：缺失该酶的小鼠迅速产生抗DNA与抗染色质自身抗体，随后发生狼疮样疾病，而循环中的DNASE1L3被证明负责降解凋亡细胞释放的微颗粒中的染色质^[1]；超过50%的散发性狼疮肾炎患者则因中和性自身抗体出现循环DNASE1L3活性下降，微颗粒相关的游离DNA随之堆积^[2]。另一方面，线粒体DNA（mtDNA）作为危险信号的研究多聚焦于它离开细胞之后——淋巴细胞识别C类寡核苷酸后迅速弹出mtDNA网状结构并启动I型干扰素应答^[3]，氧化型mtDNA可经浆细胞样树突状细胞诱导TFH分化、驱动自身抗体产生^[4]。但无论DNASE1L3的底物还是mtDNA的致病形式，此前都被归入血浆、微颗粒等细胞外腔隙，活细胞表面是否存在常态性的DNA库并不清楚。

新消息报道，Porat等人建立了细胞表面ATAC-See。ATAC-See原是2016年报道的、以转座酶对可接近基因组进行原位标记与成像的方法^[7]，将其改造后应用于细胞表面，作者发现mtDNA是哺乳动物细胞表面的组成成分。在原代人及小鼠的B细胞和单核细胞上均可检出这类细胞表面DNA（csDNA）；它由分泌型核酸酶DNASE1L3清除，而csDNA水平的失调与自身免疫相关联。

由此，DNASE1L3的已知作用对象从微颗粒染色质^[1][2]延伸到完整细胞的表面，mtDNA也新增了一个与弹射网状结构^[3]、循环氧化mtDNA^[4]并列的膜结合库。据该工作2025年10月6日上线的预印本，表面mtDNA呈氧化形式，并经细胞表面蛋白拴系于膜上^[8]。治疗层面，能抵抗抑制剂的DNASE1/DNASE1L3双活性生物制剂已在Dnase1-/-Dnase1L3-/-双敲除小鼠中阻止狼疮发生，并可降解SLE血浆中的基因组与线粒体游离DNA及微颗粒DNA^[5]，csDNA库的界定为这类干预划出了一个此前未被计入的作用界面；同时须记得DNASE1L3本身也是抗原，部分致病性抗体经亲和力成熟后对DNase1L3和dsDNA具有双重反应性^[6]，针对该通路的策略需要面对这一复杂性。

至于mtDNA如何抵达细胞表面、由哪些分子拴系，以及csDNA失调与自身免疫之间是因果还是伴随关系，目前报道均未给出答案，其体内免疫学后果与干预的可转化性仍有待完整数据检验。