中国医学科学院肿瘤医院团队《Cell》发文，利用单细胞与空间转录组挖掘胰腺癌恶病质驱动微环境

恶病质困扰着约半数癌症患者 ^[2]，在胰腺癌中尤为普遍——多数胰腺导管腺癌患者受累 ^[3]，且肌肉丢失与患者的不良生存相关 ^[6]。过去十年，驱动因素研究主要聚焦在肿瘤分泌的因子上：肿瘤来源的PTHrP可驱动脂肪组织棕色化，引起体重和肌力下降 ^[2,5]；在胰腺癌模型中，肿瘤来源的IL-6通过与脂肪、肌肉组织之间的反式信号环路介导消耗表型 ^[3]。与此同时，单细胞与空间转录组研究描绘了胰腺癌肿瘤细胞的异质亚群，并注意到化疗耐药样本中炎性成纤维细胞富集 ^[1]；泛癌层面的分析也证实CAF是高度异质的微环境重塑者 ^[4]。但卡点在于：哪些具体的肿瘤细胞亚群与患者恶病质程度直接相关、CAF在其中承担什么角色，一直缺乏系统的刻画与功能验证。

近日，中国医学科学院肿瘤医院团队联合美国俄克拉荷马大学医学院团队在《Cell》发表研究，利用单细胞与空间转录组技术挖掘胰腺癌中驱动恶病质的微环境。两个关键事实值得注意：其一，SEMA4A⁺肿瘤细胞的丰度与患者体重丢失程度呈正相关，且患者血浆SEMA4A水平同步升高；其二，共移植小鼠模型结合转录组分析证实，CAF能够加重肿瘤介导的肌肉萎缩。

相对于已有认识，这项工作向前推进了一步。此前恶病质的驱动机制主要落在肿瘤分泌的可溶性因子上 ^[2,3,5]，本研究则借助单细胞与空间技术锁定了一个与体重丢失定量相关的肿瘤细胞亚群，并提供了可在血浆中检测的对应分子；对CAF的认识也从描述性的异质性分类和微环境重塑 ^[1,4]，前进到通过体内模型验证其加重肌肉萎缩的功能性作用，把CAF与恶病质这一具体表型直接连接起来。

当然，仅从这条消息来看，仍有问题悬而未决：SEMA4A⁺肿瘤细胞与CAF之间如何协作、SEMA4A是否直接作用于骨骼肌、血浆SEMA4A能否用于临床分层或作为干预靶点，都有待完整论文与后续研究给出答案。