观点：50年前发现IL-2的基础研究如何成为医学革命

对IL-2的认识是逐层累积起来的：它最初被鉴定为一种能驱动活化的人T细胞扩增的生长因子；此后四十多年间，学界阐明了IL-2及其受体的表达调控与信号机制、它对CD4+ T细胞分化以及CD8+ T细胞效应和记忆反应的调节，其丢失至少部分解释了慢性病毒感染和肿瘤应答中的T细胞耗竭表型^[1]；在Foxp3+调节性T细胞中，IL-2信号对Foxp3的诱导并非必需，却为维持生长与代谢相关基因的表达所必需^[2]。而这一切的起点，是五十年前的一个公认“卡点”。

今年九月，恰是Gallo与同事描述IL-2（最早被发现的细胞因子之一）的论文发表50周年，Science刊出Rafi Ahmed与Steven Rosenberg的视角文章，引出Gallo这篇纪念评论。他回忆，当初并非为治癌，而是寻找能让人血细胞在培养体系中生长的信号；当时普遍认定T细胞分裂不会超过一个周期，就在论文被接受的同一周，还有权威在讲座中断言T细胞无法体外培养。他们做到了，并由此相继发现HTLV-1与HTLV-2：HTLV-1是第一个人类逆转录病毒，也提供了病毒可致人白血病、可使正常细胞直接恶变的证明；多年积累的T细胞研究工具，随后让他们得以识别HIV、确立其为艾滋病病因并开发保护血液供应的检测。在他看来，这才是IL-2最大的遗产。

免疫学界则更可能给出另一个答案：培养人T细胞开启了现代细胞免疫学与肿瘤免疫治疗。Rosenberg率先看到IL-2可动员免疫系统抗肿瘤：小鼠实验中，经IL-2扩增的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）效力是LAK细胞的50–100倍，联用环磷酰胺与IL-2可治愈100%（n=12）的MC-38肝转移小鼠^[4]；此后IL-2给药在转移性黑色素瘤和肾癌患者中带来持久完全缓解，体外扩增的TIL细胞转移治疗以及经IL-2扩增的TCR或CAR改造T细胞又将其推向更多癌种^[5]。此外，原始论文的实验范式成为研究其他人细胞因子的模板，IL-2之后，诱导B细胞产生免疫球蛋白的新型人白细胞介素BSF-2（184个氨基酸）等相继被克隆^[3]。

Gallo的结论是：他们当初只是想回答一个基础的生物学问题，无法预知走向；若只资助看似立竿见影的研究，就会错过明日医学的基石。就IL-2本身而言，它在疾病中既可产生有益也可产生有害效应，如何操控其作用与净效应（包括在肿瘤中）仍待解决^[1]。