hEVO 一种用于人类遗传多样性解读的基因组基础模型

此前，GWAS虽已发现大量关联，但从关联走向因果变异仍是显著挑战，实验验证又耗时昂贵；GPN已在拟南芥及其七个近缘物种的非比对参考基因组上进行无监督预训练，学习全基因组变异效应、基因结构和DNA基序^[1]。在临床方向，ClinPred将正常人群等位基因频率和ClinVar注释纳入疾病相关非同义变异预测^[2]。Evo从数百万原核生物和噬菌体基因组扩展了基因组序列建模^[3]；Evo 2则以覆盖所有生命域的9万亿个DNA碱基训练，可在无任务专门微调时预测非编码致病变异及临床显著的BRCA1变异^[4]。

本文提出hEVO，将人类单倍型多样性直接用于基因组基础模型预训练。训练数据是从8个队列的550,237份样本中选取63,809名个体，由WGS重建的47.84亿条不同单倍型序列；预训练同时整合共有序列特征和天然等位基因差异，不使用临床或功能标签。与Evo 2、NT、GPN及其他基因组模型家族代表相比，hEVO在19项主要比较中有18项排名第一，范围覆盖功能注释、变异解释和人类进化。其预训练等位基因评分无需任务专门训练，即可在6个互补变异基准上取得最高表现，包括临床致病性、经精细定位的因果变异和实验测得的调控效应。

模型还改善了对后来被降级的既有致病性分类的识别，并将预测能力延伸至祖先推断、人类加速序列及对已报告选择等位基因的偏好。相较于从参考基因组、跨生命域序列或带注释临床训练集中学习表示的既有路线^[1][2][4]，hEVO显示，人类天然单倍型差异本身可以成为可迁移生物信息的来源，在同一预训练框架下兼顾基因组功能受损与进化中保留的变异；其参数量显著少于十亿参数比较器，且在所评估工作负载中推理开销较低。

不过，现有证据仍以计算基准和ClinVar回顾性重分类为主，材料未报告前瞻性临床流程或患者结局验证；祖先推断、人类加速序列和选择等位基因偏好的独立复现及实际应用价值仍待确认。