Science：PD-1 通过胞内未磷酸化酪氨酸直接抑制 LAT 相分离

PD-1如何压制T细胞信号，长期以来的标准答案是磷酸酶中心论：早在2001年的嵌合受体实验就显示，PD-1胞内两个酪氨酸中的C端酪氨酸对抑制功能不可或缺，其机制是酪氨酸磷酸化后招募含SH2结构域的磷酸酶SHP-2，以脱磷酸化方式削弱下游信号^[1]。与此同时，T细胞活化研究确立了另一条主线：磷酸化接头蛋白LAT与Grb2、Sos1经多价相互作用发生相分离形成凝聚体，凝聚体与膜上有序脂质结构域相互成核、彼此稳定，一旦解偶联，T细胞活化即被废除^[2]；这些凝聚体还通过Nck与WASP同肌动蛋白网络形成“分子离合器”，在免疫突触中定向迁移^[3]。换言之，凝聚体已被视为T细胞信号的核心组织节点。

但磷酸酶模型早有裂缝。消息指出，在肿瘤或慢性感染中敲除SHP1/2并未削弱PD-1抗体阻断的疗效；这与既往证据吻合——在同时缺失SHP1与SHP2的原代T细胞中，PD-1与BTLA仍能抑制T细胞增殖和细胞因子产生^[5]，而T细胞中特异性敲除SHP2反而增强了抗PD-1抗体的抗肿瘤效果，单独敲除SHP1则无影响^[6]。此外，部分抑制性受体压根缺乏经典抑制基序，例如Tim-3并不含有明显的ITIM/ITSM样结构^[4]。这些都指向一条既不依赖SHP1/2、也不依赖基序磷酸化的未知抑制通路。

2026年10月15日发布的这项发表于Science（IF=47.3）的工作给出了回答：PD-1通过其胞内未磷酸化的酪氨酸，直接抑制LAT相分离。也就是说，PD-1无需先招募磷酸酶去除磷酸基团，而是以未磷酸化状态的酪氨酸残基本身，直接干预pLAT-GRB2-SOS1凝聚体的形成与功能。这把检查点抑制的逻辑从“酶促去修饰”推进到“生物物理层面破坏凝聚体组装”：既然凝聚体组装是T细胞活化的功能前提^[2]，阻止其形成便构成一条与SHP1/2并行的抑制旁路，也为“SHP1/2缺失时PD-1阻断依然有效”的现象提供了机制上的候选解释；同时提示，那些被默认仅在磷酸化后才起作用的酪氨酸，在未磷酸化状态下也可能具有主动调控能力。

需要说明的是，目前消息仅给出结论层面的表述，未涉及实验体系、关键位点与结构细节，该机制在原代T细胞与体内肿瘤环境中的贡献权重、与SHP1/2通路是并行叠加还是互为条件，均无从判断；其他缺乏ITIM/ITSM的检查点受体是否同样借未磷酸化酪氨酸干预凝聚体，也是悬而未决的问题。