口服表达IL-23抑制剂的重组乳酸乳球菌用于实验性结肠炎的潜在治疗策略

在炎症性肠病（IBD）的发病机制中，IL-23维持Th17细胞并驱动肠道炎症，IL-17/IL-23轴被公认是关键环节^[1]；针对IL-23 p19亚基的单抗risankizumab也已在克罗恩病3期诱导试验中验证了这个靶点^[5]。另一方面，在肠道局部递送治疗分子的方向上，分泌IL-10的重组乳酸乳球菌可使DSS小鼠结肠炎减轻约50%，并预防IL-10缺陷小鼠发病^[2]；同类策略随后扩展到IL-27^[3]，而直接比较显示，经重组乳酸菌递送丝氨酸蛋白酶抑制剂的效果优于递送IL-10或TGF-β^[6]。不过，这些口服重组菌承载的多是广谱抗炎分子，如何把临床已验证的IL-23阻断以局部、无创的方式送达肠道，一直没有现成答案。

新研究对此给出了一种方案。研究者选取两类非免疫球蛋白来源的小结合蛋白——靶向IL-23 p19亚基的ILP317和靶向受体亚基IL-23R的REX115，二者均来自此前鉴定的蛋白集合；一方面以可溶性重组蛋白腹腔注射作为平行比较，另一方面把表达这两种结合蛋白的工程化乳酸乳球菌混入酸奶包被的饲料颗粒，在DSS和TNBS诱导的小鼠结肠炎发生前和过程中口服给药。结果显示，腹腔注射ILP317或REX115均能降低疾病严重程度，包括疾病活动指数、结肠缩短和黏膜炎性细胞浸润；口服表达ILP317的乳酸乳球菌也表现出一致的保护作用，而口服REX115菌株在若干实验设置中效果较弱。总体上，经口递送时ILP317比REX115更有效。

这项工作的意义在于把两个各自成熟的板块接合起来：一是临床验证过的IL-23 p19靶点^[5]，二是在IL-10、IL-27上验证过的重组乳酸乳球菌口服平台^[2][3]。ILP和REX结合蛋白此前已在乳酸乳球菌中实现分泌与表面展示表达，并有共表达尝试以期协同干扰IL-23信号^[7]；据报道，更早还构建过分泌REX的乳酸乳球菌用于小鼠结肠炎模型^[8]。新结果的推进在于证明，让不定殖的乳酸乳球菌表达IL-23p19抑制剂并经口给药，即可在两种结肠炎模型中复现保护效应，为无创调控肠道炎症提供了临床前证据。

当然，这仍是临床前结论：数据仅来自小鼠，口服REX115菌株的效果在部分实验中不够稳定，酸奶包被饲料的给药方式距离人体应用尚远；转基因乳酸乳球菌的环境释放安全问题虽已有生物遏制思路^[4]，但要在人体IBD中真正落地，安全性与转化问题都还没有解决。