局部细胞因子递送减轻啮齿类与非人灵长类异物反应
Localized immunomodulation with cytokine-producing cells to mitigate foreign body responses in rodents and a nonhuman primate.
Science Advances 发表的研究显示，海藻酸钠包被的 IL-10 或 IL-12 分泌细胞可在植入部位局部调节免疫微环境，预防异物反应。链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中，IL-10 分泌细胞与人胰岛共植入后恢复正常血糖长达 100 天，是单独移植的 4.76 倍，机制涉及促纤维基因表达下调及巨噬细胞与 T 细胞调节。
生物材料植入后触发的异物反应（FBR）由巨噬细胞主导、最终导致纤维包囊与植入失败 [1][2]。此前主要通过材料尺寸 [3]、表面化学修饰 [4] 或在移植细胞内引入免疫调节因子 [5] 来抑制FBR；课题组也曾以海藻酸盐包裹RPE细胞作为"细胞因子工厂"递送IL-2用于肿瘤免疫 [6]。多数细胞因子方案受限于系统暴露与短半衰期，而Lantidra获批以及Vertex针对干细胞来源胰岛的III期试验（NCT04786262与NCT06832410）目前仍依赖系统性免疫抑制，凸显局部免疫调节的需求。
本文改造上述IL-2平台，通过PiggyBac转座系统在RPE细胞中分别引入IL-10、IL-12或IL-2突变体（IL-2mt），再以1.5 mm海藻酸盐微囊包裹（约10,000细胞/囊）。在C57BL/6J小鼠腹腔与0.5 mm空微囊共植入一个月后，IL-10与IL-12在腹腔液中维持高浓度（约195与约2,625 pg/ml），血清几乎未检出；植入前每囊日均产量分别约6,443、26,794与26,197 pg/ml。暗场、α-SMA/CD68免疫荧光与Masson三色染色一致显示RPE-IL10与RPE-IL12组的细胞囊及空囊表面仅轻微纤维覆盖，而RPE与RPE-IL2mt组致密包囊，效果在6个月时仍持续。scRNA-seq提示机制不同：IL-10显著抑制炎症基因（包括Cxcl9）并富集CD11b⁺CD206⁺ M2样巨噬细胞；IL-12则下调TGF-β通路与Tgfb2。在STZ诱导糖尿病小鼠中，RPE-IL10与人胰岛微囊共植入后血糖维持低于250 mg/dl长达100天，100天时血清人C肽显著升高；RPE对照组与单纯胰岛囊组均在3周内失效。
相对已有工作，本研究将"材料学手段抑制FBR" [3][4] 与"移植细胞内表达免疫调节因子" [5] 两条路径解耦——以独立、可替换的封装细胞持续局部释放抗纤维化细胞因子，不修改胰岛基因组；并在此前肿瘤模型基础上 [6] 向NHP推进，验证了局部IL-10递送的可行性与功能持续性 [7]。尚未解答的问题包括：RPE-IL12在小鼠中诱发腹水等脱靶反应，剂量安全窗仍需界定；NHP目前仅在健康个体上评估IL-10的可行性与药代，糖尿病或胰岛移植模型中的长期疗效及对系统免疫抑制的替代程度仍有待验证。
- 1.Foreign body reaction to biomaterials · Semin Immunol 2008
- 2.Colony stimulating factor-1 receptor is a central component of the foreign body response to biomaterial implants in rodents and non-human primates · Nat Mater 2017
- 3.Size- and shape-dependent foreign body immune response to materials implanted in rodents and non-human primates · Nat Mater 2015
- 4.Combinatorial hydrogel library enables identification of materials that mitigate the foreign body response in primates · Nat Biotechnol 2016
- 5.Engineering human stem cell-derived islets to evade immune rejection and promote localized immune tolerance · Cell Rep Med 2023
- 6.IL-12-producing cytokine factories induce precursor exhausted T cells and elimination of primary and metastatic tumors · J Immunother Cancer 2025
- 7.Localized immunomodulation with cytokine-producing cells ... · science.org 2026
原位细胞因子递送在啮齿类和非人灵长类中均支持包被细胞与移植物功能持久，为减少植入疗法对系统免疫抑制的依赖提供可迁移的方法路径。
来源：顶刊论文（社媒热度） · doi.org