吉林大学Science子刊：叶酸受体靶向NIR-II探针改善转移性卵巢癌的术中成像与手术

卵巢癌早期症状隐匿，超过70%的患者确诊时已属晚期，减灭术是治疗基石、以无肉眼残留的R0切除为终极目标，但腹腔内广泛播散的微小病灶常难辨认，30%–40%的病例术后仍残留肉眼可见病灶。叶酸受体α（FRα）在90%–95%的上皮性卵巢癌中过表达，靶向FRα的术中荧光成像已在人体研究中显示出改进术中分期和更彻底减灭的潜力^[2]；OTL38随后经健康志愿者与患者的转化研究^[5]及III期试验证实，可实时检出触诊和白光下无法发现的病灶^[4]。近红外荧光成像本以穿透深、自发荧光弱见长^[1]，但这些临床小分子探针的发光主要限于NIR-I区；NIR-II背景更低、分辨率更高，既往卵巢癌的NIR-II手术导航多依赖纳米探针，例如体内组装的下转换纳米颗粒可引导切除≤1 mm的转移灶^[3]，聚合物纳米粒也能以13.4的信噪比显示早期原位卵巢肿瘤^[6]，而许多无机探针含铅、铬等有毒元素，临床转化受限。

本研究改走有机小分子路线：在IR-808骨架的meso-Cl位引入叶酸以靶向FRα，再于羧基端偶联4-(4-碘苯基)丁酸（IP）基团，借非共价结合血清白蛋白延长循环，构建出NIR-II探针FA-808-IP。其吸收峰约800 nm、与808 nm激光匹配，依靠尾部发射成像，NIR-II量子产额在DMSO和PBS中分别为7.7%和2.0%（OTL38为10.4%和1.5%），化学纯度超过98%。金芯片蛋白微阵列、凝胶电泳与分子 docking 一致显示其对FRα的结合特异性，荧光强度显著高于OTL38；生物膜干涉与竞争实验证实IP基团大幅提升了探针与多种血清白蛋白的结合亲和力和速率。细胞与小鼠层面的血液学、生化、病理及168小时排泄评估均未见明显毒性。

在OVCAR3皮下瘤模型中，FA-808-IP于给药后8–12小时达到荧光峰值，最大肿瘤/正常组织信号比约2.8，而OTL38仅为1.7且出现在24–48小时；预注射游离叶酸使肿瘤信号显著衰减，证实其靶向由FRα特异性介导。荧光引导手术对比中，FA-808-IP的敏感性优于OTL38，能可靠勾勒肉眼检查漏诊的3 mm以下隐匿病灶，且信号与病理及免疫组化证实的肿瘤区域、FRα高表达高度共定位。

这一协同设计说明，仅具弱尾发射的小分子经合理改造即可胜任NIR-II术中导航，为把卵巢癌减灭从传统肉眼清除推向显微水平的R0标准提供了范式。不过该探针经连续808 nm照射1小时后信号即明显衰减，术中须避免长时间照明；瘤内信号分布不均、瘤周存在轻度非特异吸附且肝脏蓄积明显，加之现有证据均来自小鼠模型，其临床价值仍待检验。