相当一部分靶向治疗的耐药并非源于新的基因突变：一小群近乎停滞生长的细胞可进入药物耐受持久细胞（DTP）状态，在强选择压力下存活，并构成耐药克隆出现的“蓄水池”——从单个EGFR依赖的肺癌细胞出发，DTP即可演化出多种互不相同的耐药机制^[4]。DTP具有高度可塑性，能在不同细胞状态间切换，其与微环境及免疫监视的互作仍属未知^[1]；结直肠癌模型更提示几乎所有癌细胞都具备成为DTP的同等潜能，转录特征近似胚胎滞育^[3]。具体到KRAS G12C，sotorasib等抑制剂的临床获得性耐药常表现为多克隆改变汇合于RAS-MAPK再激活^[5]，而DTP究竟靠什么存活、如何干预，一直悬而未决。

在#AACR26会议上，Moffitt癌症中心的Simon Bayle报告，KRAS阻断会把癌细胞推入DTP状态：细胞转入慢周期、激活自噬，停药后随时“反弹”；同时伴随代谢重编程——氧化磷酸化与糖酵解增强、MYC靶基因上调，与其他癌症模型中观察到的DTP状态相互呼应。针对自噬这一环节，新型ULK1/2抑制剂MR-2088可抑制ATG13磷酸化，与sotorasib联用在小鼠模型中协同缩小KRAS G12C非小细胞肺癌肿瘤，提示自噬可能是支撑KRAS抑制剂耐药的关键生存机制，ULK1/2抑制则是遏制它的新兴策略。

这项工作把“KRAS抑制—DTP诱导—自噬依赖”串成了一条可干预的链条。此前已知DTP会对特定靶点形成生存依赖，例如GPX4失活可选择性地使多种癌症来源的DTP发生铁死亡、防止小鼠肿瘤复发^[2]；MR-2088的数据则提示自噬或为另一类可药的DTP依赖。MR-2088本身也并非初出茅庐：2024年2月发表的同行评议研究已借助共晶结构将其界定为I型ULK1/2抑制剂，证实其能阻断自噬流，并在NSCLC中与MEK抑制剂曲美替尼协同抑制增殖^[7]。据报道，围绕KRAS G12C耐药，业界亦在探索avutometinib联合defactinib与sotorasib，以加深MAPK通路抑制并阻断适应性FAK与PI3K信号^[8]。

需要看到，上述疗效证据目前来自小鼠模型，自噬依赖能否在患者中同样成立、联合用药的耐受性如何，均有待检验；DTP的可塑性与状态间异质性本就是领域难题^[1]，自噬所支持的生存与其他非突变机制——如亚致死线粒体外膜通透化经HRI激酶与ATF4驱动的DTP表型^[6]——之间如何衔接，以及清除DTP能否真正阻断^[5]所描绘的耐药演化路径，都是下一步要回答的问题。