人肠道微生物组驱动 mRNA 疫苗接种后发热

发热是进化上高度保守的免疫反应，IL-6等致热细胞因子在其诱导过程中作用关键 ^[1]。作为疫苗接种的常见不良反应，发热也是疫苗犹豫的推手之一——2022年23国调查显示，近八分之一的已接种者对加强针仍持犹豫态度 ^[5]。mRNA疫苗对先天免疫的激活尤为突出，加强接种会诱发更强的炎性单核细胞反应和血浆IFNγ升高 ^[2]，其反应原性也呈剂量依赖 ^[6]。然而，同一疫苗为何在不同个体间诱发悬殊的发热风险，一直缺乏解释。与此同时，菌群与疫苗关系的研究大多集中在免疫原性一端：抗生素扰乱菌群会改变人体对流感疫苗的应答并放大炎症信号 ^[3]；菌群鞭毛蛋白经TLR5感知可促进流感等疫苗的抗体应答 ^[4]；婴儿期双歧杆菌丰度与疫苗抗体滴度相关 ^[7]；菌群甚至被提示参与健康与脓毒症状态下的体温调定 ^[8]。菌群是否直接驱动疫苗诱发的发热，此前始终缺少因果证据。

本研究对171名接种新冠mRNA疫苗的健康成人开展纵向随访，同步刻画粪便菌群、口腔温度与血清学标志物。结果发现，接种后的发热风险与低度肠道炎症、鞭毛化毛螺菌科细菌丰度升高以及接种前菌群鞭毛蛋白表达升高相关。为检验因果性，作者将发热风险高的供体菌群作用于人肠道类器官，引发了更强的炎症；移植入无菌小鼠后，同样驱动了依赖鞭毛蛋白的疫苗反应。值得注意的是，菌群鞭毛蛋白表型与小鼠的疫苗反应均可经饮食修饰，人体发热风险也与自我报告的饮食及代谢指标相关。

这项工作把菌群与疫苗的关联从“能否产生良好抗体”推进到“是否发生发热”，即由免疫原性扩展到反应原性。它提示，鞭毛蛋白与宿主的互作不仅能像此前报道的那样促进疫苗抗体应答 ^[4]，还可能点燃疫苗后的炎症与发热反应，这与菌群参与体温调定的观察 ^[8] 相互呼应。既然鞭毛蛋白表型可被饮食修饰，以菌群为靶点调校机体免疫基调、改善疫苗不良反应，进而缓解疫苗犹豫 ^[5]，便有了现实的可能性。

当然，人类数据中饮食与代谢因素仅构成关联，饮食或菌群干预能否真正降低发热风险仍有待干预研究验证；结论来自健康成人与新冠mRNA疫苗，能否外推至其他疫苗平台与人群，也是尚未回答的问题。