Mm 3D-HaeMan 氧分层人结肠模型揭示 SCFA 交叉喂养驱动的上皮与免疫响应

宿主与微生物的相互作用是肠道稳态的基石：体内研究早已表明，与宿主共进化适配的菌群定殖是肠道免疫充分成熟的关键 ^[4]；在代谢层面，结肠细胞以氧化磷酸化为主的高耗氧代谢造成上皮低氧，从而维持以专性厌氧菌为主导的稳态群落，后者把膳食纤维发酵为宿主可吸收利用的短链脂肪酸（SCFA）^[1]。丁酸盐等SCFA可通过稳定HIF增强屏障功能 ^[5]，并在Caco-2/PBMC共培养中显示出调节细胞因子、保护屏障的能力 ^[6]。但在体外重建这一界面始终困难：肠道芯片虽已能实现跨壁缺氧梯度下上皮与富含专性厌氧菌的复杂菌群长期共培养 ^[2]，HuMiX也能在厌氧共培养中复现宿主的转录、代谢与免疫应答 ^[3]，可多数模型仍缺生理性氧梯度、黏膜结构与可重复性，连类器官体系也受制于可重复性和规模化 ^[7]。

发表于 Gut Microbes 2026年第18卷第1期的这项研究^[8]为此构建了Mm 3D-HaeMan（黏膜模拟、宿主有氧-微生物厌氧）共培养系统：一个结肠模拟的氧分层平台，可稳定共培养结肠上皮细胞、人外周血单个核细胞（hPBMC）与专性厌氧菌，氧浓度剖面测定证实其梯度与人体结肠分层相符。作者选用经典SCFA交叉喂养组合——Anaerostipes caccae 与 Bifidobacterium bifidum（AcBb）——开展多层次分析：与产SCFA的AcBb共培养伴随上皮线粒体呼吸增强、跨上皮电阻得以维持、紧密连接蛋白表达而无屏障破坏，细胞因子谱亦趋于再平衡。宿主转录组检出41个差异表达基因（15个上调、26个下调），关联稳态相关的上皮应答；同步的细菌宏转录组揭示29个差异表达基因家族，其中glaK在纯细菌培养中富集，而SORD、nuoG、nuoE仅在共培养中被诱导，提示宿主伴随性的细菌转录改变。分隔式设计还允许对各层独立取样，实现分层多组学与功能读出。

这项工作把此前分立的几条线索接到了一起：上皮线粒体呼吸增强的表型，与“结肠细胞氧化代谢是稳态菌群开关”的体内概念相互呼应 ^[1]；屏障与紧密连接的结果同SCFA增强屏障的既有证据方向一致 ^[5]；细胞因子再平衡则把既往在丁酸盐处理的Caco-2/PBMC共培养中报告的免疫调节 ^[6]，推进到含活体交叉喂养厌氧菌、免疫细胞参与的氧分层体系。相对早期肠道芯片以上皮-微生物互作为核心的格局 ^[2,3]，该平台将hPBMC纳入同一氧梯度，并以宿主与细菌转录组的并行分析在同一实验内呈现双向应答——nuoG、nuoE等仅在共培养中被诱导，正是宿主影响微生物一侧的转录证据。

当然，摘要中的效应多以“伴随”表述，属相关而非因果；目前结果仅建立在AcBb这一对菌株上，能否外推至更复杂群落与不同供体的免疫细胞尚待检验，nuoG/nuoE诱导背后的宿主信号也未解析。在这些开放问题之外，该平台仍为益生菌与微生物组疗法的机制研究和转化筛选提供了生理学基础更扎实的体外工具。