Nature论文：CRISPR联合EDV/AAV双载体在体内原位生成TRAC-CAR T细胞
【Nature重磅】CRISPR联手EDV/AAV双载体实现原位生成功能性CAR-T，突破体外制造瓶颈
Nature论文《In vivo site-specific engineering to reprogram T cells》报道通过CD3靶向EDV与T细胞嗜性AAV衣壳组成的双载体系统，在体内将CAR转基因定点整合至TRAC基因座，原位生成功能性TRAC-CAR T细胞。
发生了什么
2026年4月Nature发表论文"In vivo site-specific engineering to reprogram T cells"（WA Nyberg等，Nature 2026 Apr;652(8110):712-721，Epub 2026年3月18日）[1]。该研究将CD3靶向包膜递送载体（EDV）与T细胞嗜性AAV衣壳组成双载体系统，据Takara Bio报道其AAV衣壳为hT7型[2]，借助CRISPR/Cas9把CAR转基因定点整合至TRAC基因座，在B-ALL、多发性骨髓瘤、皮下肉瘤三种人源化肿瘤模型中实现体内原代T细胞的大片段DNA位点特异性整合，原位生成功能性TRAC-CAR T细胞，疗效优于慢病毒介导的体内CAR-T。该工作由Azalea Therapeutics推进[3][4]。
为什么重要
传统CAR-T长期受困于体外制备周期长、成本高、产品均一性差，以及自体患者等待久、异体来源存在排斥风险。TRAC位点定点整合此前在2017年的Nature文章中得到概念验证（Nature 543, 113-117）[5]，本文把这一靶向策略推进到体内场景，CAR置于TRAC内源启动子下、由T细胞自身调控表达，避免组成型过表达带来的耗竭风险[4]。对细胞治疗研发与BD读者而言，这是一条绕开体外工厂、直接在患者体内给T细胞"写代码"的新技术路径。
还缺什么
材料未披露具体疗效数据（缓解深度、持久性、CRS/ICANS发生率等），有待论文正文与后续读出。三种人源化肿瘤模型均为临床前，人体安全性与有效性、首例患者给药时间、监管路径均待确认。EDV作为新型递送系统的规模化生产、AAV衣壳的人体免疫原性、CRISPR体内脱靶风险均待披露。与Umoja、Interius等其他体内CAR-T项目的头对头对比数据待确认。
- 1.In vivo site-specific engineering to reprogram T cells - PubMed · pubmed.ncbi.nlm.nih.gov 2026
- 2.A new frontier for in vivo CAR T engineering · takarabio.com 2026
- 3.Azalea Therapeutics Highlights Nature Publication ... · firstwordpharma.com 2026
- 4.Azalea Therapeutics Highlights Nature Publication ... · biospace.com 2026
- 5.In vivo site-specific engineering to reprogram T cells · nature.com 2026
原文在三种人源化肿瘤模型中给出体内原位 CAR-T 与慢病毒介导 in vivo CAR-T 的疗效对照，为评估这一新路径的可行性提供了一组直接比较。
来源：中文产业新闻 · mp.weixin.qq.com