Disporum cantoniense 通过 AMPK/mTOR/ULK1 介导的自噬依赖性凋亡抑制非小细胞肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）仍是癌症相关死亡的主要原因之一，临床上对广谱、低毒的新治疗手段有迫切需求。已有研究显示，约3%–7%的NSCLC存在EML4-ALK融合并对ALK抑制剂敏感^[3]，约20%伴有LKB1失活突变，使其对代谢药phenformin选择性敏感^[2]；Wnt通路异常^[1]与miR-21通过Ras/MEK/ERK轴促癌^[4]等发现，揭示了该病的多通路复杂性，但能同时调控自噬与凋亡的天然活性组分仍值得探索。

研究者对天然草本提取物进行表型筛选，发现万寿竹（Disporum cantoniense）对NSCLC细胞活力具选择性抑制，并经生物活性导向分离将主要活性部位锁定为石油醚部位（DPF）。DPF在A549与H1299细胞中抑制活力、增殖、克隆形成、迁移和侵袭，对人正常支气管上皮BEAS-2B的毒性较弱；处理后PI阳性死亡与LDH释放增加。转录组与网络药理学分析富集到自噬、凋亡、AMPK、mTOR与MAPK相关通路；实验证实DPF促进LC3-II积累及GFP-LC3 puncta形成，激活AMPK/mTOR/ULK1与MEK/ERK信号，同时上调Annexin V阳性率、cleaved caspase-3与Bax、下调Bcl-2。Bax/Bak双敲除MEF细胞中DPF毒性减弱，Atg7-/- MEF细胞中PI阳性死亡、活力下降与caspase-3活化均减弱，提示Atg7依赖性自噬参与DPF诱导的凋亡。异种移植模型中，DPF显著抑制肿瘤生长，提高肿瘤组织中凋亡与自噬标志物，未见明显系统毒性。

该方向与近期报道相呼应：白藜芦醇可通过NGFR-AMPK-mTOR通路在A549中诱导自噬与凋亡^[5]，人参皂苷代谢物compound K经AMPK-mTOR与JNK通路在NSCLC中产生类似效应^[6]，提示AMPK/mTOR轴是多种天然小分子抗NSCLC的关键节点。相较于LKB1缺失对phenformin选择性的影响^[2]以及miR-21对Ras/MEK/ERK的调控^[4]，本工作在遗传背景不同的A549与H1299中同时观察到AMPK/mTOR/ULK1与MEK/ERK的活化，并经自噬桥接至凋亡。

需指出的是，本研究结论主要来自体外细胞实验与单一异种移植模型，缺乏临床样本与药代动力学支持；DPF作为混合物，其具体活性单体、剂量–效应关系以及在不同分子亚型NSCLC中的疗效差异，仍有待进一步阐明。