Arrowhead CEO Chris Anzalone 在 The BioCentury Show 探讨 RNAi 未来

RNA干扰从机制阐明走到成药用了二十多年：截至2021年的综述统计，已有patisiran、givosiran、lumasiran三个siRNA药物获批，另有七个候选处于III期，多数瞄准罕见病，仅inclisiran等指向他汀治疗后仍控制不佳的更广人群^[1]。递送始终是关键约束：在非人灵长类中，脂质颗粒包裹的siRNA单次静脉给药即可使肝脏ApoB mRNA沉默最高超过90%^[2]；胆固醇、胆汁酸与长链脂肪酸等亲脂偶联则借助脂蛋白颗粒及其受体，主要把药物导向肝脏、肠道、肾脏和类固醇器官^[3]。换言之，肝脏递送已被反复验证，肝外依旧艰难——对十五种脂质偶联siRNA的系统评估显示，肺、肌肉、脂肪、心脏和肾上腺虽可实现功能性沉默，但所需组织剂量因组织而异，介于5–200 μg/g之间^[4]。

在此节点上，BioCentury于2026年10月17日播出的访谈给出了Arrowhead公司CEO Chris Anzalone的判断。他先厘清模态之争：就纯粹基因沉默而言，siRNA比反义寡核苷酸（ASO）更持久、敲低更深、安全性更干净，而ASO在外显子跳读和更广的被动组织进入方面仍不可替代。随后他把RNAi能否规模化押在多组织递送上：把已验证的递送从肝脏扩展到中枢神经、脂肪、肺、肌肉和眼，是这门技术做大的门槛因素，且一旦攻破某类细胞，平台效应将降低后续项目的风险。这与公司动作相互印证——公司披露显示，Arrowhead正在开发向眼部小梁网递送siRNA的肝外TRiM平台^[5]，而其此前十年正是从一家纳米技术公司演进为专注RNAi的生物技术公司^[6]。

相对以往散点式的临床前证据，这番表态的推进在于把肝外递送重构为平台问题：Anzalone所列的肺、肌肉、脂肪，与偶联物研究中已实现功能性沉默的组织相互重叠^[4]，而中枢神经和眼则超出那批数据的覆盖范围，属于公司层面主张、证据仍在积累的方向。若平台逻辑成立，RNAi的扩张路径将从逐个项目的试错，转向逐个细胞类型的突破。

但访谈终究是CEO的战略展望，消息本身未附任何肝外项目的人体数据或时间表，“攻破一类细胞后风险随之下降”仍是有待临床结果检验的假设；ASO在外显子跳读等场景的留存也提示，两种模态更可能是分工互补，而非简单的替代关系。