单细胞基因组学中 AI 的新兴前沿

单细胞革命至今已走过十多年。2015年Drop-seq用纳升级液滴加细胞条形码的策略，一次分析了44,808个小鼠视网膜细胞、识别出39个转录上不同的细胞群，让单细胞分辨的常规转录谱分析成为可能^[5]。此后工具迅速膨胀：SCANPY可高效处理上百万个细胞的数据集^[4]，scVI把深度生成模型引入单细胞转录组，在概率框架下完成批次校正、聚类与差异表达^[2]，SCENIC则用顺式调控分析同时重建基因调控网络并识别细胞状态^[3]，方法多到需要靠独立基准测试来归纳最佳实践^[1]。再往后，模型规模一路攀升：scGPT在超过3300万个细胞上预训练生成式transformer^[6]，scFoundation拥有1亿参数、覆盖约2万个基因、预训练数据超过5000万个人类单细胞转录组^[7]，Seurat v5则以多组学数据为"分子桥梁"做桥整合，并用字典学习协调了860万个人类免疫细胞图谱^[8]。但正如这篇综述开篇所言，大多数早期单细胞RNA嵌入模型和随后的基础模型，始终未能真正进入实验生物学家的日常工作，这正是领域的卡点所在。

这篇由Sneha Mitra等人撰写、2026年发表在Molecular Cell上的综述^[9]，正是围绕这一矛盾组织材料。作者的核心论证是：随着大规模scRNA-seq图谱计划持续推进，用AI模型把新数据放进海量既有资源的语境中解读，理由已经清晰。综述依次梳理了scRNA-seq与scATAC-seq的AI嵌入模型和基础模型，其中提到EpiAgent是更明确面向scATAC-seq的基础模型^[10]；评述了利用单细胞多组学推进调控基因组学的大量机器学习工作；并讨论了从Perturb-seq数据学习"虚拟细胞"模型的AI策略。

相对已有的各自进展，这篇综述的推进在于把分散的线索收拢成一张地图。基础模型论文各自展示下游任务表现^[6][7]，桥整合聚焦跨模态参考映射^[8]，最佳实践综述覆盖的是常规分析流程^[1]；而它把转录组、染色质可及性、多组学与扰动筛选统一到同一个AI视角之下，并给出了图谱时代为何需要预训练模型的正面理由。值得注意的是，扰动响应预测此前只是scGPT等模型的下游任务之一^[6]，在这里已被提升为"虚拟细胞"建模这一独立前沿。

综述结尾并未回避短板：作者描述了当前单细胞AI模型的局限，并对未来进展作出展望。基础模型能否真正赢得实验生物学家的广泛采用、虚拟细胞设想能走多远，仍是留给这个领域的开放问题。