卞修武院士团队在 Cancer Cell 报道 FOSL2 介导酸化驱动胃癌免疫耐药机制

免疫治疗虽改善了晚期胃癌的结局，持久应答者却依然有限，高度异质的免疫抑制微环境被认为是免疫逃逸和耐药的关键，也是当前治疗开发的主攻方向^[1]。耐药机制已有多条线索：IL-4可诱导巨噬细胞代谢重编程并上调FcγRIIB，造成CD8+ T细胞功能障碍与PD-1抗体耐药^[2]；肿瘤相关纤维化经胶原-CD44轴刻画出一类免疫浸润差、预后不良的胃癌亚型^[3]；综述则将耐药归因于免疫微环境、PD-L1动态表达、检查点代偿激活与基因组不稳定等，并强调基于分子亚型的个体化策略^[4]。相比之下，染色质可及性的视角较少进入这一讨论，此前已有研究将ATAC-seq联合分析用于筛选胃腺癌的预后相关分子^[5]。

2026年10月13日报道，卞修武院士团队在Cancer Cell（IF 56.1）发表研究，结合ATAC-seq、单细胞测序与多套公共肿瘤队列，将胃癌划分为三类表观亚型，并锁定FOSL2介导的酸化驱动免疫耐药的机制。研究还借助单细胞染色质数据证实，癌前病变肠化生中存在与胃癌共享的染色质状态，“允许态”染色质开放早于基因表达激活；ATF3作为关键调控因子，在体内外模型中可增强肠化生向肿瘤的转化能力。作者据此提示，表观分型可补充传统分子分型，抑酸药伏诺拉生有望改写部分胃癌的免疫治疗方案，并提醒不能只盯着突变挖掘靶点。PubMed收录的该研究记录明确写到，FOSL2敲低或临床可及的抑酸药伏诺拉生均可增敏免疫治疗^[6]。

这一工作的推进在于把耐药的解释层次从突变和表达谱下沉到染色质开放状态：免疫抑制不再只是细胞组成或基因变异的问题，而是FOSL2酸化轴塑造的表观程序，因此可以用抑酸这一看似与肿瘤无关的手段加以干预。FOSL2连接染色质与免疫的角色也并非孤例，2023年一项Nature研究报道，KRAS驱动的肿瘤中FOSL2过表达通过阻断CCL28抑制Treg浸润并影响肿瘤生长^[7]。而“允许态”先于基因表达激活的发现，为肠化生这一与胃癌风险升高相关的癌前病变^[8]向癌变转化提供了更早的时序窗口。

也需留意，消息层面的报道未交代三类亚型的具体界定、队列规模，以及伏诺拉生的增敏作用是在临床前模型还是人体数据中得到验证；这种“老药新用”能否在前瞻性试验中转化为生存获益，ATF3能否从促转化因子变为可干预的癌前靶点，都还有待后续研究回答。