口服表达IL-23抑制剂的重组乳酸乳球菌作为实验性结肠炎的潜在治疗策略

IL-23在炎症性肠病（IBD）发病中的核心地位已由多方面证据确立：全基因组关联研究将IL23R确定为克罗恩病易感基因，其中一个罕见编码变异还对该病有较强保护作用 ^[3]；在动物模型中，IL-23而非IL-12是慢性T细胞介导肠炎发生所必需的，它通过激活一类组织归巢记忆T细胞产生IL-17和IL-6而放大炎症 ^[2]，抗IL-23p19单抗也能在T细胞转移模型中逆转活动性结肠炎 ^[5]。临床上，针对p40或p19亚基的单克隆抗体已被用于克罗恩病和溃疡性结肠炎的药物开发 ^[1]，risankizumab在中重度克罗恩病的随机双盲安慰剂对照II期试验中展示了疗效 ^[4]。但抗体需注射给药，而基于白蛋白结合域支架的小型非免疫球蛋白结合蛋白可在细菌中便捷表达，被视为抗体的小蛋白替代方案 ^[6]；类似的小蛋白阻断策略已分别在IL-22受体和IL-6受体的结肠炎或细胞实验中获得验证 ^[7][8]。乳酸乳球菌则已被改造为向黏膜表面递送重组蛋白的安全载体，可展示或分泌IL-23/IL-17轴相关的结合蛋白 ^[6]，但口服工程菌递送IL-23阻断剂在结肠炎中的实际保护效果尚待检验。

这项研究正是回答这一问题。作者选用了两类非免疫球蛋白来源的小结合蛋白：靶向IL-23 p19亚基的ILP317和靶向受体亚基IL-23R的REX115，通过腹腔注射可溶性重组蛋白，以及经酸奶包被饲料口服表达相应蛋白的重组乳酸乳球菌，在DSS和TNBS诱导的小鼠结肠炎中（预防和治疗同期给药）进行比较，并分析总体健康状态、结肠大体与组织学改变、黏膜细胞浸润以及局部和全身炎性细胞因子。结果显示，在两种模型中，腹腔注射ILP317或REX115均可降低疾病严重程度，包括疾病活动指数、结肠缩短和黏膜炎性细胞浸润；口服表达ILP317的乳酸乳球菌也表现出一致的保护效果，而口服REX115工程菌在若干实验设置中效果较弱，总体上ILP317经口递送更为有效。

相对此前认识，这项工作把主要停留在工程构建与体外功能验证阶段的乳酸乳球菌小结合蛋白平台 ^[6] 推进到两种小鼠结肠炎模型的体内药效评价，并在同一体系中直接比较了阻断细胞因子亚基与阻断受体亚基两种策略的优劣，结果显示口服递送时前者优于后者。研究还表明，非定植的乳酸乳球菌经口给予即可发挥肠道抗炎作用，为无创调控肠道炎症提供了临床前依据。

当然，这些结果仍限于小鼠的化学和半抗原诱导模型，属于临床前阶段；REX115口服效果为何不够稳定、这类细菌递送的小蛋白在人体中的免疫原性和长期安全性如何，都还有待回答。