Nature Nanotechnology：电荷切换可电离脂质策略降低脂质纳米颗粒毒性

脂质纳米颗粒（LNP）已是核酸递送的主流载体，其核心组分可电离脂质直接决定效力与耐受性：以 DLin-MC3-DMA 为代表的可电离脂质体系在 mRNA 递送中的结构与转染功能已被深入刻画 ^[1]，三烷基可电离脂质等新骨架的筛选也表明脂质设计本身关乎毒性 ^[7]，类似体系递送质粒 DNA 时毒性明显低于 Lipofectamine ^[4]。但毒性阴影始终存在：LNP 长期面临内体破膜率低、毒性高、组织滞留时间长的瓶颈 ^[5]，pDNA-LNP 还会在小鼠中诱发以 cGAS-STING 通路为主的急性炎症 ^[6]。电荷改造此前已被尝试——把 LNP 表面电荷由中性改为负电可将 mRNA 递送重定向至肝脏网状内皮系统 ^[2]，引入带电辅助脂质则能把蛋白表达导向脾脏或肺 ^[3]——不过这些改动的目标主要是切换器官趋向性，而非压制炎症本身。

《Nature Nanotechnology》报道的这项新工作则把矛头指向可电离脂质自身的电荷行为。消息指出，传统 mRNA-LNP 的可电离脂质在生理环境中带正电荷，加上内体逃逸过程，容易激活补体、TLR4、galectin-8 和血小板活化因子 PAF 等炎症通路，从而引发细胞因子释放和组织毒性。为此，作者在可电离脂质头部同时引入羧酸和胺基，构建电荷可切换的脂质，使 LNP 在生理 pH 下呈负电或中性状态，从源头减少与这些炎症通路的相互作用。所得平台（SNPs）在保持 mRNA 和 pDNA 高效递送能力的同时，不显著激活 TLR4、补体、galectin-8 和 PAF 通路，突破了传统 LNP“高效但高炎症”的限制。

相对已有认识，这一策略的推进点在于把减毒的着力点从配方外围移到了可电离脂质的头部化学本身。此前的工作或用酸可降解连接基加速 LNP 在内体内的水解，以改善内体逃逸与毒性问题 ^[5]；或向 pDNA-LNP 装载内源性抗炎脂质 NOA 来缓解 cGAS-STING 介导的炎症 ^[6]；或通过筛选新脂质骨架改善耐受性 ^[7]；而 ^[2][3] 中的电荷改动意在改变递送去向。新工作则让颗粒在生理 pH 下以负电或中性状态存在，同时不牺牲递送效率，为兼顾高效与低毒提供了一条结构性路径。

当然，消息目前主要报告的是炎症通路层面的结果，SNPs 在体内的分布、长期安全性以及对这些通路之外免疫反应的影响，仍有待后续工作回答。