肺癌 — 围手术期 IO、KRAS NSCLC
AACR-JCA 联合场把从不吸烟者肺癌写成独立生物学，而不是「吸烟者的淡化版」。Sherlock-Lung 一千二百例全基因组：不吸烟者更多 EGFR，吸烟者更多 KRAS。这和靶向药的人群对得上。
针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂让携激活突变的肺癌患者获益，但耐药几乎不可避免地出现。早在2005年，研究者就在吉非替尼或厄洛替尼耐药的肿瘤中发现位于激酶域的第二突变T790M，5例耐药患者中检出2例，另1例辅助治疗后进展的病例也携带该突变 [1]。此后对37例耐药NSCLC的系统分析进一步揭示，耐药机制远不止一种：除T790M和MET扩增外，还可见EGFR扩增、PIK3CA突变、显著的上皮-间质转化，5例（14%）甚至由NSCLC转化为小细胞肺癌 [2]。三代抑制剂AZD9291之后耐药谱再次更新，15例经治患者中，通过对血浆游离DNA的二代测序和数字PCR检出6例获得C797S突变，另有维持或丢失T790M的不同分子亚型 [3]。总体而言，既往认识的耐药机制集中在点突变、基因扩增与组织学转化 [1][2][3]，检测手段也多围绕特定突变位点展开 [3]。
这条消息呈现的是另一类图景：研究人员利用PacBio Kinnex长读长RNA测序，检测到一个含有三个激酶结构域的EGFR异构体，结果在AACR年会披露（消息标注#AACR26、#PacBio、#HiFisequencing）。发布者以“终于发现了耐药机制”来形容这一发现，并称长读长测序让“完整地看癌症”成为可能。
相对已有认识，这一发现的推进在于把耐药机制的搜寻范围从单核苷酸变异、拷贝数改变和组织学转化 [1][2][3]，扩展到转录本层面的结构重排——同一EGFR转录本上串联出现三个激酶结构域，与既往通过cfDNA测序或数字PCR锁定特定点突变 [3] 的思路属于不同层次的事件，也展示了长读长RNA测序在耐药机制鉴定中的潜在位置。
需要保持谨慎的是，这条消息本身信息有限：该异构体见于何种癌种、多少样本，它如何介导耐药、是否有对应的临床干预策略，均未交代；结果目前以会议和社交媒体形式发布，尚待同行评议的完整数据验证。在更多细节公布之前，这个“三个激酶结构域”的异构体究竟是个别现象还是一类普遍机制，仍是悬而未决的问题。
- 1.Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain · PLoS Med 2005
- 2.Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors · Sci Transl Med 2011
- 3.Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M · Nat Med 2015
At #AACR26, Lixing Yang, PhD, presents genomic data from 1,209 lung cancer patients, showing distinct patterns of somatic structural variation in smokers versus non-smokers. EGFR mutations were more common in non-smokers, whereas KRAS mutations in smokers. @UChicagoCCB https://t.co/xAJI9Bk5r9
Heat 15 · 9 likes · 1 reply · 5 reposts
Neeraj Joshi, Sarah J. Harmych, Hidenori Tanaka, Galina Bogatcheva, Marisol A. Ramirez, Ramona Graves-Deal, Claiborne W. Tydings, Claudia C. Wahoski, Chelsie K. Sievers, Maria Johnson Irudayam, James N. Higginbotham, Frank L. Revetta, Zhiguo Zhao, Jeffrey L. Franklin, Binyam Yilma, Tina M. O'Grady, Stamatina Fragkogianni, Metamia Ciampricotti, M Kay Washington, Xingyi Guo, Allison S. Walker, Jens Meiler, Qi Liu, Robert J. Coffey, Eben L. Rosenthal, Bhuminder Singh
Read the abstract →Ya-Wen Lu, Alexandra Borodovsky, Ge Peng, Karthik Arumugam, Paul L. Auger, Delia Bradford, Lilly G. Carlson, Scott K. Kimura, Daniel Medina-Cleghorn, Mariah J. Mesner, Davorka Messmer, Madeleine P. Nemchek, Ryan B. Rountree, Rusha M. Sardhara, Sangita Sridharan, Jennifer M. Stokes, Leslie Tong, Alexandra M. Trotier, Jennifer S. Tung, Ge Wei, Jeffrey Wu, Jordan Ye, Gwenn M. Hansen.
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