CHOP 研究者发现 MAP2K4 新发变异导致神经发育障碍并在 iPSC 神经元中验证机制

神经发育障碍涵盖发育迟缓、癫痫、先天畸形、孤独症谱系障碍等表现，长期是临床遗传学的诊断难点。此前已有工作借助家系外显子测序等手段识别出多个致病基因：GRIN2B 变异与多种神经发育障碍及癫痫性脑病相关 ^[1]；16p11.2 拷贝数变异是孤独症谱系障碍的常见遗传病因 ^[2]；KMT2E 杂合变异可致智力障碍和癫痫 ^[3]；KCNQ3 获得性功能变异与孤独症及全面发育迟缓相关 ^[4]；PURA 新发突变是重度神经发育延迟的重要病因 ^[5]；SCN3A 致病变异可致早发性癫痫及皮层发育畸形 ^[6]。然而，仍有相当比例的患儿借助现有技术无法获得明确诊断，提示新致病变异的鉴定与机制解析仍是该领域的核心难题。

2026 年 10 月公开的一项研究中，CHOP 的研究者系统分析了 MAP2K4 基因。该基因编码的酶可激活 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路，被认为在人类神经发育中起关键作用；此前 MAP2K4 的功能缺失主要与多种肿瘤相关，但该基因的致病变异尚未被明确关联至任何疾病。研究团队共纳入 10 名患者，其中 9 例携带新发 MAP2K4 变异、1 例遗传方式未明，表现出发育迟缓、癫痫和先天畸形等核心症状，结果发表于《American Journal of Human Genetics》（DOI：10.1016/j.ajhg.2026.09.014）^[7]。研究者表示，"我们的发现确立了 MAP2K4 作为孟德尔式神经发育障碍相关基因的地位，并鉴定出 JNK 信号受损为其潜在机制"^[7]。

机制层面，研究者利用 CRISPR 编辑构建了 MAP2K4 缺陷的诱导多能干细胞（iPSC）衍生神经元，观察到 JNK 通路相关的一系列异常，建立了病理建模与临床前测试平台 ^[7]。与既有研究多依赖临床表型或基因型—表型关联相比，本研究通过患者来源的 iPSC 神经元直接验证分子层面的功能影响，方法上与 KCNQ3 ^[4] 和 SCN3A ^[6] 研究中的体外功能验证思路相近；但 JNK 通路此前并非神经发育障碍研究的主流靶点，本研究为该领域打开了新的方向。研究者还指出，JNK 通路在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中亦受牵连，凸显其在不同疾病语境中的重要性。

需要指出的是，目前公开的样本仅 10 名患者，对表型谱、基因型—表型关系及变异外显率等的评估仍有限；研究者也明确表示，还需更多临床前工作才能真正理解 MAP2K4 在神经发育障碍中的角色 ^[7]，从"潜在治疗靶点"到真正的临床干预仍存在距离。