ESMO 2026

CDK4/6 双抑制剂已经在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中确立了临床疗效并改变了治疗格局 ^[1][2]，但中性粒细胞减少这一共性剂量限制性血液学毒性长期制约给药强度与治疗连续性，进而牵制抗肿瘤疗效 ^[1][3]。其生物学依据在于：HR+ 乳腺癌细胞高度依赖 CDK4 而非 CDK6，而人骨髓来源细胞因 CDK6 在造血中的原发与补偿作用对 CDK4 并不敏感 ^[1]。atirmociclib（PF-07220060）正是在这一逻辑下被开发的新一代 CDK4 选择性抑制剂，临床前显示其对循环中性粒细胞的影响随 CDK4/CDK6 选择性提高而减轻，由此实现的剂量强化带来更强的 CDK4 抑制与更深的抗肿瘤应答 ^[1]；其高选择性在小鼠 ZR75-1 移植瘤模型中兼顾了疗效与对中性粒细胞的最小影响 ^[2]，被期待以此缓解双抑制剂的剂量限制性毒性 ^[3]。

本次 ESMO26 口头报告环节（Proffered Paper Session 2，10 月 24 日 08:30–10:00 CEST，Alicante Auditorium, Hall 6），Antonio Giordano 汇报了随机 II 期 FOURLIGHT1 的结果：在既往内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂后进展的 HR+/HER2-（ER+）晚期或转移性乳腺癌患者中，比较 atirmociclib + fulvestrant 与 TPC（fulvestrant 或 exemestane/everolimus）。主要数字为 mPFS 9.4 个月对 6.6 个月，HR 0.60；值得注意的不良事件是中性粒细胞减少；atirmociclib 组有一例治疗相关死亡，死因为 pneumonitis。

这一读数把 CDK4 选择性抑制从临床前假说推进到随机 II 期临床证据：在 CDK4/6 抑制剂经治人群中，atirmociclib 联合 fulvestrant 仍取得 HR 0.60 的 PFS 改善，与「CDK4 靶覆盖是双抑制剂疗效限制因素」的临床前判断相呼应 ^[1]。同时也有张力：设计初衷是靠选择性减轻对中性粒细胞的影响 ^[1][2][3]，但中性粒细胞减少在本试验中仍是值得注意的 AE。现场帖还点出了另一件事：这一 2L 定位已不再是开发重点，辉瑞目前重心转向 1L，且 1 线试验与治愈性（curative）试验已在计划中。

局限方面，现场帖未披露样本量、ORR、OS 及完整安全性数据；atirmociclib 组由肺炎导致的治疗相关死亡需待完整报告核实；而在 2L 适应症已被公司策略降级的背景下，这项阳性 II 期数据对临床格局的实际影响，更多取决于后续 1L 计划能否成功读出。