2026 年 10 月 23–27 日 · Madrid · 共 2740 条
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他拉唑帕利属于PARP抑制剂，其作用机制是将PARP1“捕获”在受损DNA上，与同源重组修复缺陷构成合成致死[3]。这一资产的III期证据最早建立在乳腺癌：EMBRACA研究中，胚系BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者随机接受单药talazoparib或医生选择的化疗，中位PFS为8.6对5.6个月（HR 0.54）[1]；但该研究的最终OS分析HR为0.848（95% CI 0.670–1.073；P=0.17），未见显著生存差异[6]。在前列腺癌领域，随机双盲III期研究TALAPRO-2确立了talazoparib+enzalutamide对比enzalutamide单药在一线mCRPC中的疗效与安全性[4]——这是理解本次读数的直接前提。
ESMO26马德里会场围绕的是TALAPRO-3（该研究此前在ASCO 2026报告并发表于NEJM，VHIO的Joaquín Mateo在Guard Consortium教育短片中作了解读）。这项III期研究在HRR基因改变的mHSPC患者中比较talazoparib+enzalutamide与安慰剂+enzalutamide，两臂共入组599例患者。主要数字：3年rPFS为77%对56%（HR 0.48；95% CI 0.36–0.65；p<0.001）；OS中期分析3年率为78%对72%（HR 0.77；95% CI 0.56–1.04），数据尚不成熟；talazoparib组≥3级贫血发生率51%。会上另有两项配套分析：患者报告结局显示，联合治疗相较enzalutamide单药在总体生活质量上未出现有临床意义的恶化；ctDNA分析显示，第5周ctDNA肿瘤分数清除率在联合组更高（82%对68%），且清除与更长rPFS相关。
相对已有认识，这次读数的推进在于：把TALAPRO-2在mCRPC中验证的PARP抑制联合AR阻断策略[4]前移到激素敏感阶段并锁定HRR改变人群，会场提出的核心问题正是PARP抑制剂的角色是否由此改变；生活质量未见有临床意义恶化的结果为这种治疗强化补上了获益–风险支撑，而第5周ctDNA清除则提供了一个早于影像学评估的动态疗效信号。代价同样明确：51%的≥3级贫血高于早期单药I期试验中24%（17/71）的3–4级贫血比例[5]，联合用药背景下的剂量与贫血管理将是临床落地的关键环节。
局限方面，OS数据仍不成熟、置信区间跨1，rPFS获益能否转化为生存获益有待更长随访；本次rPFS为3年节点结果，更长期的疗效与耐受性，以及ctDNA清除作为临床决策生物标志物的应用价值，均待后续数据确认。
Utility of ctDNA tumor fraction (TF) as a prognostic biomarker in TALAPRO-3: phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) vs placebo (PBO) + ENZA in patients (pts) with homologous recombination repair (HRR) gene–mutated metasta
https://esmocongress.esmo.orgTalazoparib 联合 enzalutamide 在高瘤负荷转移性激素初治前列腺癌的随机二期试验（NCT04332744）中达到主要终点：联合组 12 个月时 PSA <0.2 ng/ml 比例为 73%（95% CI 56–86%，P<0.001），单药组为 64.7%（95% CI 38–86%）。
ZZ-FIRST 随机多中心二期试验纳入高瘤负荷转移性激素敏感前列腺癌患者，talazoparib 联合 enzalutamide 较单用 enzalutamide 改善了 PSA 应答；配对活检的空间转录组分析显示，AR 抑制诱导的 HRR 相关程序下调更接近增殖停滞而非功能性 HRR 缺陷。DOI: 10.1038/s41591-026-04671-5
推荐理由：原文同时报告 PSA 应答结果与配对活检的空间转录组分析，将 AR 抑制下 HRR 相关程序的下调解释为增殖停滞而非功能性 HRR 缺陷。
在 TNBC 细胞中，TTFields 不依赖 TP53 状态上调 p21(WAF1)/CDKN1A；与 PARP 抑制剂 talazoparib 联用可进一步增强 p21 表达，诱导 γH2AX 介导的 DNA 损伤并下调 PDL-1。两者均通过 PARP 切割引发细胞死亡，同时降低 p-STAT3、STAT3 与 MCL-1 等抗凋亡蛋白水平。
在 PARPi 耐药三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中，联合核糖体生物合成抑制剂 BMH-21 或 CX-5461 可恢复其对 olaparib 的敏感性；在 BRCA 突变（HCC1395、MX1）及野生型（BT549、Hs578T、MDAMB231）耐药细胞系中均观察到协同效应。