ESMO 2026
2026 年 10 月 23–27 日 · Madrid · 共 3194 条
LITESPARK-012
★★★3 人 · 3 条
深度解读
晚期透明细胞肾癌（ccRCC）的一线标准治疗是以免疫检查点抑制剂为基础的双联方案，包括双免联合或免疫联合VEGF-TKI[3]。在这条主干上做加法的尝试有两个方向：一是HIF-2α抑制剂belzutifan，它是目前唯一获批的HIF-2α抑制剂，2021年获批用于VHL病相关肾癌，2023年又获批多线治疗进展后的晚期散发性RCC，而多数ccRCC存在VHL缺失或失活、导致HIF-2α持续激活并驱动血管生成与肿瘤生长，靶点的生物学依据相当扎实[5][6]；二是CTLA-4抑制剂quavonlimab[1]。III期LITESPARK-012（NCT04736706）的设计目的，正是在帕博利珠单抗+仑伐替尼基础上加用belzutifan或quavonlimab，检验三联能否成为新的标准治疗[1]；其早期依据来自Ib/II期KEYMAKER-U03子研究03A，后者在未经治疗的晚期ccRCC中探索了quavonlimab/帕博利珠单抗+仑伐替尼、帕博利珠单抗+仑伐替尼+belzutifan等方案，并以帕博利珠单抗+仑伐替尼为同期对照，主要终点为BICR评估的ORR[2]。
本次ESMO26现场报道的正是LITESPARK-012的III期结果：共入组1688例未经治疗的晚期ccRCC患者，随机接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+belzutifan（A组）、MK-1308A+仑伐替尼（B组，即CTLA-4阻断方向，方案中对应quavonlimab[1]）或帕博利珠单抗+仑伐替尼对照，双重主要终点为BICR评估的PFS和OS。结果A组PFS HR 1.08（0.93–1.26）、OS HR 1.04（0.87–1.25）；B组PFS HR 1.07（0.92–1.25）、OS HR 1.12（0.94–1.35）；因不良事件导致的停药率A组51.6%、B组51.4%、对照组36.2%。结论明确：无论加入belzutifan还是CTLA-4阻断，均未带来疗效改善，帕博利珠单抗+仑伐替尼仍是一线标准治疗。
这一阴性读数的价值，在于把“三联优于双联”的假设放在一线III期对照下给出了否定答案：尽管HIF-2α通路在VHL失活的ccRCC中有明确的致病作用[6]，早期研究中三联方案也显示出活性[2]，但都没有转化为PFS或OS获益，代价则是停药率从36.2%抬升到51%以上——而belzutifan已知的在靶不良事件贫血以及低氧本就需要在治疗中监测[5]，三联方案的耐受性负担是绕不开的现实问题。现场评论同时点出另一条线索：LITESPARK-011（IO经治后belzutifan+仑伐替尼）才是对HIF-2α更干净的检验，属另一项研究，不应与本次读数混同。
需要留意的局限：本研究为随机开放标签设计，现场帖明确说明其内容仅基于ESMO网站公开的摘要整理，除双主要终点的HR与停药率外，ORR、具体安全性谱、亚组分析与随访时长等细节均未披露，最终判断有待完整数据发表。
参考来源
- 1.LITESPARK-012: pembrolizumab plus lenvatinib with or without belzutifan or quavonlimab for advanced renal cell carcinoma · Future Oncol 2023
- 2.Novel pembrolizumab-based treatments as first-line therapy in advanced clear-cell renal cell carcinoma: substudy 03A of the open-label, umbrella platform, phase I/II KEYMAKER-U03 trial · Ann Oncol 2026
- 3.Treatment Landscape of Renal Cell Carcinoma · Curr Treat Options Oncol 2023
- 4.The HIF axes in cancer: angiogenesis, metabolism, and immune-modulation · Trends Biochem Sci 2025
- 5.Belzutifan for the treatment of renal cell carcinoma · Ther Adv Med Oncol 2025
- 6.Novel Approaches with HIF-2α Targeted Therapies in Metastatic Renal Cell Carcinoma · Cancers (Basel) 2024
现场
OncoAlert@OncoAlert Gil Morgan, MD@weoncologists 引用@OncoAlert 4Sight Abstracts to be Presented at #ESMO26 First-Line Pembrolizumab + Lenvatinib + Belzutifan or MK-1308A + Lenvatinib in Advanced RCC: The Randomized Open-Label Phase 3 LITESPARK-012 Study @DrChoueiri @tompowles1 @MVossMD @ERPlimackMD @HowardGurney @brian_rini 🔬 Phase 3 (n=1688), untreated advanced ccRCC: pembrolizumab + lenvatinib + belzutifan (Arm A) or MK-1308A + lenvatinib (Arm B) vs pembrolizumab + lenvatinib. Dual primary: PFS by BICR and OS. ➡️ Arm A: PFS HR 1.08 (0.93–1.26); OS HR 1.04 (0.87–1.25) ➡️ Arm B: PFS HR 1.07 (0.92–1.25); OS HR 1.12 (0.94–1.35) ➡️ Discontinuation due to AEs: 51.6% (A), 51.4% (B), 36.2% (control) ✅ Neither belzutifan nor CTLA-4 blockade added to pembrolizumab + lenvatinib improved efficacy; pembrolizumab + lenvatinib remains a 1L SOC. #KidneyCancer 🎙️ Toni Choueiri 👥 Thomas Powles · Martin Voss · Elizabeth Plimack · Howard Gurney · Yue Song · Rodolfo Perini · Karla Rodriguez-Lopez · Brian Rini (4Sight Made solely from Abstracts publicly available at the ESMO website) Pinging Our Faculty @tompowles1, @apolo_andrea, @neerajaiims, @montypal, @Silke_Gillessen, @AOmlin, @PGrivasMDPhD, @TiansterZhang, @amerseburger, @DrDanielHeng, @HHammersMD, @scocmem, @AndreaNecchi, @AmandaNizamMD, @drenriquegrande, @nataliagandur, @AlbigesL, @cdanicas, @declangmurphy, @seanmmcbride, @shilpaonc, @DrRanaMcKay, @scserendipity1, @DrYukselUrun, @ravikanesvaran, @BraunMDPhD, @EfstathiouEleni, @mzugman, @crisbergerot, @niklas_kluemper
MeDucation@MeDucationai 引用@As always, terrific list from @OncoAlert to provide guidance on which #GU abstracts amongst the many at #ESMO26! @PGrivasMDPhD @TiansterZhang @shilpaonc @tompowles1 @neerajaiims @brian_rini @uromigosjapan @Uromigos @DrChoueiri